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高度近视（SE≤-6.00D）是当今引起不可逆盲和视力低下的主要眼病，超高度近视(SE≤-10.00D)作为高度近视极端表型，与许多致盲性眼部并发症的风险增加有关，如近视性黄斑病变、青光眼和视网膜脱落等，这可能导致严重的视力损伤或失明。许多研究表明，超高度近视主要与遗传因素有关，因此大规模的群体遗传数据对于揭示超高度近视的遗传病因和发病机制至关重要。

2024年8月7日，温州医科大学瞿佳、苏建忠共同通讯在Nature Communications(中科院1区，影响因子14.7)在线发表题为“Exome-wide association study identifies KDELR3 mutations in extreme myopia”的研究论文，该研究分析了449名超高度近视个体和9606名对照个体的外显子组测序数据，解析了超高度近视中潜在致病变异的详细特征以及遗传致病机制。

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研究首先进行了临床解释，发现 75个已知的近视相关基因中的潜在致病性变异对超高度近视的贡献只占9.13% ，说明已知的变异只能解释有限的疾病风险。为寻找新致病基因，研究人员对罕见变异（URV）进行了基于生物学通路和基因的负荷测试，发现大量罕见有害变异(PTVs)存在于超高度近视病例中，并主要集中于参与蛋白质分泌途径的生物学通路中。

EM患者PTVs的外显子组、基因集和单细胞多基因负荷检测（图源自Nature Communications）

为了深入了解超高度近视的病理机制和相关细胞类型，该研究开发了单细胞多基因负荷评分方法(scPBS)，结合人群罕见变异和scRNA-seq数据来识别与疾病相关的细胞类型。scPBS通过计算基于罕见变异的性状相关评分(rvTRS)，确定PI16+/SFRP4+成纤维细胞是与超高度近视最相关的细胞类型。

人类和斑马鱼kdelr3缺陷的表征（图源自Nature Communications）

基因水平罕见变异关联分析发现KDELR3与超高度近视显著相关。对来自人脉络膜和巩膜单细胞数据进行的细胞类型特异性分析一致表明，KDELR3主要在眼部成纤维细胞中表达。在斑马鱼模型中，kdelr3基因的下调导致眼轴长度伸长和晶状体直径增加。该研究提供了对人类超高度近视遗传学的深入了解，并揭示了KDELR3在超高度近视发病机制中的作用。

温州医科大学附属眼视光医院瞿佳教授、温州医科大学基因组研究院院长苏建忠教授、谱希基因研究院于晓光博士为本文共同通讯作者。温州医科大学附属眼视光医院助理研究员袁健博士、庄友源博士、刘潇宇博士和张玥硕士研究生为本文共同第一作者。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41467-024-50580-x