2023年ESMO靶向抗癌治疗大会（2023 ESMO TAT）于当地时间3月6日至8日在法国巴黎举行，ESMO TAT被誉为“肿瘤学I期试验之家”，是处于早期临床开发阶段的新靶点和新药物的重要展示舞台。本次会议中，多项新药研究亮相大会的口头报告环节，靶点涉及TGFβ1¹、PARP7²和FGFR³，此外还有针对IL-12疗法进行的抗肿瘤病毒应用探索⁴，医脉通编辑将上述研究整理如下。

SRK-181在免疫治疗耐药型肿瘤患者中的应用探索

研究背景

SRK-181是一种以TGFβ1为靶点的全人源IgG4单克隆抗体，既往研究提示，SRK-181相较于泛TGFβ抑制剂的安全性更佳。此外，TGFβ1的活化已被证实与PD-1/PD-L1的原发耐药有关。基于以上背景，研究人员进行了DRAGON试验。

研究方法

DRAGON试验是一项正在进行中的多中心I期研究，采用3+3剂量递增设计。该研究分为A（A1、A2）、B两个阶段，其中A1阶段对SRK-181单药的不同剂量（80-3000 mg q3w或2000mg q2w）在晚期实体瘤患者及SRK-181表达阳性患者中的疗效进行了评估；A2阶段针对既往免疫治疗无应答的患者，对SRK-181（240-2400 mg q3w）联合免疫治疗的疗效进行了评估。B阶段则探索了SRK-181（1500 mg q3w或1000 mg q2w）联合免疫治疗在免疫治疗耐药型非小细胞肺癌、尿路上皮癌、黑色素瘤、透明细胞肾细胞癌（ccRCC）或其他晚期实体瘤患者中的应用。研究的主要终点是单药SRK-181和SRK-181联合免疫治疗的安全性和耐受性。

研究结果

截至2022年12月2日，A1阶段共纳入19例患者，A2阶段纳入15例患者，患者的既往中位治疗线数为4（范围1-10），未观察到剂量限制性毒性（DLT）。A1阶段中，患者最常见（>10%）的任意级别治疗相关不良事件（TRAEs）为疲劳（16%）、食欲下降（11%）和恶心（11%）。8例患者实现疾病稳定（SD），其中3例卵巢癌患者SD时间为25-42周。

A2阶段中，最常见（>10%）的任意级别TRAEs为斑状丘疹（33%）、瘙痒（27%）、皮疹（20%）、腹泻（13%）和类天疱疮（13%）。1例ccRCC患者接受800 mg SRK-181联合免疫治疗后实现部分缓解（PR），9例实现SD，其中5例患者SD时间>16周。研究证实SRK-181的治疗后可导致循环TGFβ1水平升高，提示治疗发挥了靶向效应。B阶段研究正在进行中，已观察到2例患者实现PR。

研究结论

DRAGON试验表明，SRK-181单药及联合免疫治疗的耐受性良好，单药治疗剂量可达3000 mg q3w或2000 mg q2w，联合治疗剂量可达2400 mg q3w，且均未观察到DLT。SRK-181联合免疫治疗在免疫治疗耐药型ccRCC患者疗效良好，3例患者实现PR。

RBN-2397在鳞状细胞癌中的应用探索

研究背景

RBN-2397是一款针对PARP7靶点的首创新药，鳞状细胞癌和其他特定肿瘤曾被证实存在PARP7的表达升高，因此该类人群被认为是RBN-2397的潜在治疗人群。此外，研究提示RBN-2397可诱导适应性免疫应答的发生，因此其与免疫治疗的联合策略也备受关注。基于上述背景，研究人员进行了此研究。

研究方法

该研究是一项开放标签、多中心、Ib/II期单臂研究，旨在评估RBN-2397联合帕博利珠单抗的安全性和抗肿瘤活性。研究在剂量递增阶段纳入晚期实体瘤患者，在剂量扩展阶段纳入肺鳞状细胞癌（SCCL）、头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）和激素受体阳性乳腺癌（HR+BC）3个特异性患者队列，主要研究终点为推荐的II期用药剂量（RP2D）以及总体缓解率（ORR）。

研究结果

研究的剂量递增阶段共纳入50例患者，RBN-2397的用药剂量为25-500 mg BID，RP2D为200 mg BID。RBN-2397存在初步抗肿瘤活性，1例HR+BC患者实现PR，10例患者实现SD且SD时间>4个月。

在剂量扩展阶段，研究共纳入31例患者，其中SCCL患者13例、HNSCC患者10例、HR+BC患者8例，用药剂量为200 mg BID。患者的中位年龄为66岁（范围43-83），既往的中位治疗线数为4（1-8）。SCCL、HNSCC和HR+BC患者的DCR分别为44%、71%和29%。

对整个研究人群（N=81）的安全性分析显示，最常见（>10%）的TRAEs主要包括为味觉障碍（40%）、疲劳（20%）、恶心（20%）和食欲下降（14%）；3/4级TRAEs主要为腹泻（3%）、贫血（3%）和AST升高（3%），未观察到明显的慢性毒性。

生物标志物分析显示，所有患者的活检样本中均存在基线PARP7表达水平的升高，治疗中活检发现大多数患者的CD8+T细胞和/或颗粒酶B的表达上调，提示RBN-2397的治疗可诱导适应性免疫应答的发生。

研究结论

研究表明，RBN-2397的耐受性良好，在剂量递增和扩张队列中均观察到初步的抗肿瘤活性。生物标志物研究证实RBN-2397存在免疫调节机制，后续的相关研究正在进行中。

CPL304110在FGFR表达异常肿瘤中的应用探索

研究背景

成纤维细胞生长因子受体（FGFRs）已成为靶向治疗领域的新晋研究热点，其表达失调与多种癌症的发生、发展有关。CPL304110是一种选择性的FGFR 1-3酪氨酸激酶抑制剂，被认为存在抗肿瘤活性。基于此背景，研究者设计了该临床研究，旨在评估CPL304110在晚期实体瘤患者中的应用。

研究方法

该研究是一项I期试验，研究纳入的晚期实体瘤患者按照FGFR表达状态被分为多个队列，其中1-4队列（未筛查FGFR表达状态）接受CPL304110 12.5 mg-100 mg qd的治疗，5-6队列（FGFR表达异常）接受CPL304110 175 mg qd或bid的治疗，治疗以每28天为一个周期。研究的主要终点为评估CPL304110的最大耐受剂量（MTD）和总体安全性。

研究结果

研究者在此报告了Ia期研究结果，研究共纳入21例患者，最常见TRAEs包括贫血（19%）、眼毒性（19%）和干眼症（14.3%）。1例患者出现≥3级TRAEs，未发生DLT。针对疗效的分析显示，3例患者实现PR，11例实现SD。队列1-6中总体患者的ORR为14.3%，其中队列5-6的患者ORR可达37.5%。

研究结论

该研究表明，CPL304110在FGFR表达异常的晚期实体瘤患者中表现出令人鼓舞的治疗缓解情况，且安全性总体可控。研究目前正在进行中，将在Ib期阶段结束后确定RP2D的剂量。

IL-12疗法MEDI9253联合免疫治疗的应用探索

研究背景

MEDI9253是一种编码IL-12的重组新城疫病毒（rNDV），其在肿瘤细胞中的复制可导致肿瘤细胞裂解、IL-12的局部表达以及T细胞和NK淋巴细胞的活化。基于上述作用机制，MEDI9253可能促进免疫检查点抑制剂的抗肿瘤效应，在此，研究者报告了首个MEDI9253人体试验的中期结果。

研究方法

这是一项开放标签、I期研究，研究纳入晚期/转移性实体瘤患者，患者接受MEDI9253单药治疗或MEDI9253联合度伐利尤单抗治疗，其中度伐利尤单抗的用药剂量包括10⁸病灶形成单位（FFU）、10⁹ FFU和10¹⁰ FFU，给药策略包括同步给药和序贯给药。研究的主要终点是安全性和耐受性，关键次要终点包括药物的初步活性、药代动力学/药效动力学（PK/PD）。

研究结果

研究共纳入40例患者，其中17例为女性，23例为男性，患者的中位年龄为57.5岁。34例患者接受了MEDI9253联合度伐利尤单抗治疗，其中4例患者的治疗策略为度伐利尤单抗10⁹9 FFU序贯给药（SD1队列），20例为度伐利尤单抗10¹⁰ FFU序贯给药（SD2队列），10例为度伐利尤单抗10¹⁰ FFU同步给药（SD3队列，RP2D）。在使用RP2D剂量的SD3队列中，共8例患者的疾病缓解情况可评估，其中1例既往接受过治疗的黑色素瘤患者实现PR，4例患者实现长SD。所有队列中，共13例患者发生3-4级不良事件。

针对关键次要终点的分析显示，输注后12小时内，SD1和SD2的血浆IL-12平均剂量峰值浓度（Cmax）分别达到143.79和168.93 pg/mL。对13例患者进行的RT-PCR检测发现，31%的患者肿瘤中可检测到NDV基因拷贝。MEDI9253可使患者的CD8+T细胞和PD-L1表达上调，这一患者比例约占所有患者的15%。

研究结论

研究表明，MEDI9253联合度伐利尤单抗存在抗肿瘤活性，且安全性可控。MEDI9253可感染患者的肿瘤细胞，增加CD8+T细胞的浸润和PD-L1的表达。

参考文献

1. Timothy A. Yap, et al. Safety, pharmacokinetics, efficacy, and biomarker results of SRK-181 (a latent TGFβ1 inhibitor) from a phase I trial (DRAGON trial). 2023 ESMO TAT 1O.

2. Timothy A. Yap, et al. First-in-class first-in-human phase I trial of RBN-2397 in patients with advanced solid tumors validates PARP7 as a novel anticancer therapeutic target. 2023 ESMO TAT 27O.

3. Iwona Lugowska, et al. Preliminary results from a phase IA trial of selective FGFR1-3 inhibitor CPL304110 in patients with FGFR-deregulated advanced solid malignancies. 2023 ESMO TAT 46O.

4. Sophie Postel-Vinay, et al. Phase I study of MEDI9253, a recombinant Newcastle Disease Virus encoding interleukin-12, in combination with durvalumab in participants with select advanced/metastatic solid tumors. 2023 ESMO TAT 109O.