随着免疫治疗探索的不断深入，免疫治疗从晚期后线向局部晚期围术期治疗甚至疾病更早期覆盖，极大改善了尿路上皮癌患者的生存预后。2023年1月，纳武利尤单抗获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，单药用于接受根治性切除术后伴有高复发风险的尿路上皮癌患者的辅助治疗，打破尿路上皮癌术后辅助治疗的困局，革新了国内尿路上皮癌术后辅助治疗格局。

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借此机会，我们诚邀上海交通大学医学院附属新华医院崔心刚教授、西京医院袁建林教授参与「沃有泌方」专家访谈系列节目，大咖同道共话术后高复发风险尿路上皮癌患者的诊疗管理。

如日初升

尿路上皮癌患者术后辅助治疗困局迎突破

尿路上皮癌是泌尿生殖系统常见的恶性肿瘤之一，起源于包括肾盂、输尿管、膀胱和尿道在内的所有泌尿道移行上皮，以膀胱尿路上皮癌最为常见。根治性切除术是尿路上皮癌的主要治疗方式之一，但单纯手术治疗获益有限。约50%肌层浸润性膀胱尿路上皮癌（MIBC）患者在根治性切除术后出现复发或转移，总体预后欠佳。崔心刚教授表示，术后积极进行辅助治疗，可以有效改善高复发风险尿路上皮癌患者的生存获益。既往，临床常用GC（吉西他滨+顺铂）辅助化疗方案以降低肿瘤的复发率，但近半数患者无法耐受化疗的副作用。化疗存在过度治疗、患者不耐受等局限，以及缺乏支持常规术后辅助化疗的高级别证据，限制着术后辅助化疗的应用。同时，术后辅助放疗由于不同地区设备和技术的差异，导致难以统一疗效，也缺乏高级别循证学依据，难以作为常规术后辅助治疗方案。术后高复发风险尿路上皮癌患者的临床需求仍未被满足。

崔心刚教授谈到，随着免疫治疗的不断发展和探索，其在尿路上皮癌辅助治疗领域终于迎来了突破性进展。CheckMate-274研究¹是全球首个证实免疫疗法辅助治疗可显著降低肌层浸润性尿路上皮癌（MIUC）患者疾病复发风险的多中心全球III期研究。在所有随机（ITT）人群中，纳武利尤单抗组中位无疾病生存期（DFS）较对照组翻倍，延长至22个月，患者获益深入且持久，支持纳武利尤单抗作为高复发风险尿路上皮癌患者的术后辅助方案。

崔心刚教授指出，对接受根治性手术的尿路上皮癌患者，尤其是肌层浸润性的高复发风险患者，需要在术后2-3年内进行更加密切、严格的随访，利用好血液检查、尿液检查、B超等随访检查手段，达到早期发现、早期诊断、早期治疗的效果。

对症下药

准确识别高复发风险尿路上皮癌人群

尿路上皮癌术后高复发风险人群积极进行术后辅助治疗，可以减缓疾病复发，改善患者长期生存，如何识别高复发风险人群是关键。袁建林教授表示，病理级别较高的浸润性尿路上皮癌患者、手术切缘阳性的患者²、行新辅助化疗术后且病理分期≥ypT2的患者³、未行新辅助化疗且术后病理分期≥pT3的患者⁴、淋巴结阳性的患者⁵、由非肌层浸润性膀胱尿路上皮癌（NMIBC）进展为MIBC的患者⁶、存在淋巴血管浸润的患者⁷、伴有组织学变异的患者⁸、肿瘤体积较大（直径≥3 cm）的患者⁹和存在原位癌的患者¹⁰等，都是尿路上皮癌术后高复发风险人群。

不同于既往常用的辅助放化疗，肿瘤免疫治疗是通过重新启动并维持肿瘤-免疫循环，恢复机体正常的抗肿瘤免疫反应，从而控制与清除肿瘤的一种治疗方法。袁建林教授指出，尿路上皮癌具有较高的免疫原性和肿瘤突变负荷，对免疫治疗更敏感，免疫治疗在其中的应用前景广阔。同时，CheckMate-274研究¹取得了阳性结果，证实了纳武利尤单抗辅助免疫治疗可为患者带来显著且持久的生存获益，为纳武利尤单抗单药用于术后复发高风险尿路上皮癌患者的辅助治疗提供了高级别循证医学证据。此外，与化疗方案相比，免疫治疗的整体安全性良好且可控，患者对免疫治疗的耐受性更好，可以尽量避免手术的影响，及早开展术后辅助治疗，最大化患者获益。

独占鳌头

纳武利尤单抗护航国内尿路上皮癌诊疗

CheckMate -274研究¹是第一个免疫检查点抑制剂用于根治性手术后复发高风险尿路上皮癌患者的辅助治疗获得阳性结果的研究。2023年美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统肿瘤研讨会（ASCO-GU）和美国泌尿外科协会年会（AUA）更新了其3年随访数据¹¹，崔心刚教授对此进行了解读：在ITT人群中，纳武利尤单抗组中位DFS是对照组两倍以上（22.0个月 vs. 10.9个月），复发或死亡风险降低29%（HR 0.91，95%CI 0.58-0.86）。

图1 与安慰剂相比，纳武利尤单抗在ITT人群的DFS获益

在肿瘤细胞PD-L1表达≥1%的患者中，纳武利尤单抗组中位DFS达到对照组的六倍以上（52.6个月 vs 8.4个月），复发或死亡风险降低48%。

图2 与安慰剂相比，纳武利尤单抗在PD-L1表达≥1%的ITT人群的DFS获益

此外，纳武利尤单抗组的尿路外无复发生存期（NUTRFS，25.9个月 vs 13.7个月）、无远处转移生存期（DMFS，47.1个月 vs 28.7个月）和PFS2（61.2个月 vs 47.1个月）也均有获益。

崔心刚教授总结道，CheckMate-274研究证实¹¹，无论患者PD-L1表达情况如何，纳武利尤单抗术后辅助治疗均能显著降低MIUC患者疾病复发风险，奠定了尿路上皮癌辅助免疫治疗的基础。同时，该研究还纳入了中国多个省份研究中心的患者，同步证实了纳武利尤单抗在中国人群中的获益。纳武利尤单抗此次在中国获批单药用于接受根治性切除术后伴有高复发风险的尿路上皮癌患者的辅助治疗，增加了药物可及性，标志着我国尿路上皮癌辅助治疗进入免疫时代，将为广大尿路上皮癌患者带来新的治疗选择。

登高望远

免疫治疗迈向肿瘤诊疗更早期

免疫治疗在尿路上皮癌领域显示出了良好的应用前景，随着临床探索的不断深入，免疫治疗不断前移，从晚期后线向局部晚期围术期治疗甚至疾病更早期覆盖。袁建林教授道出关键，好药一定要提前用。尿路上皮癌的基因突变多，肿瘤突变负荷高，对免疫治疗更敏感，属于免疫“热”肿瘤。我们可以从新辅助治疗和术后即刻治疗两个方向进一步发挥免疫治疗的疗效，给患者带来更好的获益。其一，积极探索基于免疫治疗的新辅助治疗在尿路上皮癌中的作用，例如NABUCCO研究12正探索纳武利尤单抗联合伊匹木单抗新辅助治疗尿路上皮癌的疗效与安全性。其二，对于术后高复发风险的尿路上皮癌患者，我们可以在术后尽早使用PD-1药物治疗，重新启动并维持患者的肿瘤-免疫循环，为患者提供更好、更安全的治疗选择。

最后，袁建林教授指出，在尿路上皮癌领域，以纳武利尤单抗为代表的免疫治疗，未来还有很多值得探索的方向：其一，对恶性程度较高、范围较广的患者，可以采用免疫联合靶向药物、联合化疗药物、联合多靶点药物的方案或双免疫药物联合的方案提高疗效，同时减少单一药物用量从而减少不良反应的发生。其二，通过基因检测等手段，采取精准的治疗方案，对患者实施个体化诊疗，提高疗效。其三，通过MDT讨论进行患者的全程管理，在术前、术中和术后都利用好免疫治疗这项武器，发挥免疫治疗的优势，为患者带来更好的获益。

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