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今年WCLC大会上，上海交通大学附属胸科医院陆舜教授团队开展的一项研究探索了免疫治疗耐药后寡进展患者的最佳选择。中国科学院大学附属肿瘤医院（浙江省肿瘤医院）范云教授团队开展的一项研究探索了阿替利珠单抗用于免疫治疗进展后的后续治疗的疗效。上海交通大学附属胸科医院有研究团队探索了安罗替尼+PD-1抑制剂用于EGFR TKI治疗失败后的疗效。医脉通特整理了免疫治疗相关的这三项研究，详情如下。

中国之声：陆舜教授团队探索免疫治疗耐药后寡进展患者“最佳”方案

背景：

寡进展性疾病是一种概括性术语。影像学表现为少数转移可代表不同的临床情况。约20%~48%的患者转移性NSCLC患者可能对免疫治疗有应答，但这部分患者最终也会发生疾病进展。有研究显示，免疫治疗进展后出现寡转移的情况多见。因此，本研究探索了晚期NSCLC免疫治疗耐药后的最佳治疗方案，尤其是不同寡转移患者的个性化治疗方案。

方法：

根据欧洲癌症研究与治疗组织（EORTC）共识，可将肿瘤患者分为新发全身进展（DNP）、重复寡进展（REO）、诱导寡进展（INO）和重复全身进展（REP）四种进展模式。研究者对2016年1月至2021年7月期间在上海胸科医院接受免疫治疗的晚期NSCLC患者进行了临床和放射学检查。研究者分析了不同进展模式患者的治疗方案和后线治疗的无进展生存期（nPFS）、总生存期（OS）。并用Kaplan-Meier方法分析nPFS和OS。

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寡进展治疗模式

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试验流程图

结果：

在总人群中，401例患者发生疾病进展，分别有36.2%患者（n=145）、63.8%（n=256）患者为寡进展和全身性进展。其中，分别有26.9%（108/401）、9.2%（37/401）患者为REO和INO，分别有27.4%（110/401）和36.4%（146/401）患者为DNP和REP。

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常见转移部位

原发灶（59.1%，237/401)、对侧肺(28.9%, 116/401) 和胸部淋巴结（24.9%，100/401) 是免疫治疗耐药后最常见的进展部位。驱动基因突变阴性患者的寡进展发生率高于驱动基因突变阳性患者。

免疫治疗耐药后，REO患者从局部消融治疗（LAT）中获得了实质性的生存优势。

接受LAT的REO患者PFS和OS明显更优

与未接受LAT治疗患者相比，接受LAT治疗患者的中位nPFS明显更长（6.8个月 vs 3.3个月；P=0.0135）。

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INO患者能从免疫维持治疗中获益

与未接受LAT治疗相比，INO患者不能从LAT治疗中获益（nPFS，3.6个月vs 5.3个月；P=0.35；OS，36.6个月 vs 45.4个月；P=0.87），但可从免疫维持治疗中获益（nPFS，6.1个月vs 4.1个月；P=0.0264；OS，45.4个月vs 32.3个月；P=0.0346）。

结论：

免疫治疗耐药后，REO患者的最优选择可能是LAT治疗。免疫治疗耐药后，INO患者合适的治疗选择是免疫维持治疗。

范云教授团队：阿替利珠单抗用于后线治疗的疗效

背景：

阿替利珠单抗已获批用于晚期NSCLC患者，但目前缺乏阿替利珠单抗用于后线治疗的研究数据。中国科学院大学附属肿瘤医院（浙江省肿瘤医院）范云教授团队开展了一项研究，该研究评估了既往经治患者接受阿替利珠单抗治疗的结果，并分析了患者的基因图谱特征，研究人群也纳入既往经常被排除在关键临床试验之外的患者。

方法：

ML40471 是一项开放标签、单臂、多中心、III 期研究。该研究纳入全身化疗（也包括化疗联合PD-1单抗或仅PD-1单药治疗）后进展的 IIIb 或 IV 期 NSCLC 患者。无症状中枢神经系统转移患者也符合入组条件。排除EGFR突变或ALK阳性患者。所有患者均接受阿替利珠单抗（1200 mg IV q3w），直至疾病进展或出现不可接受的毒性或撤回知情同意或死亡。研究人员根据 RECIST 1.1 标准进行疗效评估。

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研究设计

结果：

2019 年 6 月到 2020 年 8 月期间，研究共纳入101例患者，并接受阿替利珠单抗（二线及以上）治疗，其中男性占比69.3%，ECOG PS 0-1占比98%，活动性慢性HBV 感染占比7.9%，治愈性HBV 感染占比45.5%；既往接受过PD-1单抗治疗的患者占比7.9%。患者的中位年龄为 62.0 岁。数据截止日期为 2021 年 8 月 5 日，中位随访时间为 16.2 个月。中位无进展生存期 (PFS) 为 2.9 个月，中位OS为 15.3 个月。在可评估人群（n = 97）中，最佳总缓解率为 15.5%。

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PFS和OS结果

31例接受肿瘤活检患者可获得外显子组测序数据。最常见的基因变异是 TP53 (74%)、TTN (65%)、MUC19 (42%)、MUC16 (39%) 和 PTGER4 (39%)。与非应答者相比，PRRC2C（优势比 [OR] = 12.780，P = 0.014）和 ZMYND8（OR = 19.963，P = 0.016) 在应答者中的丰度明显更高。

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CD8+TILs>10%提示PFS更优

应答者与非应答者中 CD8+TILs>10%发生率不同（OR= 0.043，P=0 .006）。与CD8+ TIL ≤10%患者相比，CD8+ TIL > 10%患者的PFS更优 (P = 0.024)。

单变量 Cox 回归分析表明，ATXN7突变、KCNB1突变、STK11突变和 XAB2突变与PFS明显较差相关。PD-L1 IHC、TMB、Teff（[CXCL9、IFN、PD-L1]、血液样本与生存率无明显相关性。

结论：

与既往研究数据一致，该研究确定进一步证实了阿替利珠单抗的临床获益。基因图谱分析确定了与生存期和阿替利珠单抗应答相关的多个基因突变。CD8+ TIL阈值10%似乎与 PFS 相关，研究结果可能为指导未来的治疗策略提供方向。

中国之声：安罗替尼+PD-1抑制剂强强联合用于EGFR TKI治疗失败后患者

背景：

亚洲人群中，约50%的肺腺癌患者存在EGFR突变。EGFR突变患者可从第三代EGFR TKI一线治疗中获益，但EGFR TKI耐药后NSCLC患者的治疗选择有限。上海市胸科医院(上海交通大学附属胸科医院)研究团队开展了一项研究，旨在探索抗血管生成药物联合 PD-1抑制剂在 EGFR TKI治疗失败NSCLC患者中的疗效。

方法：

该研究回顾性筛选了2018年至2021年期间在上海胸科医院接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的6020例肺癌患者和接受安罗替尼治疗的1563例肺癌患者的数据。最终研究共纳入EGFR TKI耐药后接受安罗替尼联合PD-1抑制剂的38例肺腺癌患者，研究者对所有 38例患者重新进行了活检。

结果:

中位PFS 为 4.33 个月 [95% CI (CI): 2.62-6.04]。中位OS为 11.83 个月 (95% CI: 7.37-16.3)。大多数患者（73.7%）在四线及以上治疗时接受联合治疗，中位PFS 为 4.03 个月（95% CI：2.41-5.66），中位OS 为 11.83 个月（95% CI：7.95-15.72）。疾病控制率（DCR）为92.1%。有3例患者因不良事件停止联合治疗，但其他不良反应如乏力、食欲不振、口腔溃疡等均可控、可逆。

结论:

安罗替尼联合 PD-1 抑制剂是EGFR TKI耐药肺腺癌患者后线治疗有潜力、有前景的治疗选择，值得在前瞻性试验中进一步探索。

参考文献
1. OA11.05 - Treatment Strategies Based on Different Oligoprogressive Patterns after Immunotherapy Resistance in Advanced NSCLC2. EP08.01-033 - ML40471: Preliminary Analysis of Atezolizumab in Previously Treated Patients With Locally Advanced or Metastatic NSCLC

3. EP08.01-102 - Anlotinib Combined with PD-1 Inhibitors May Benefit Advanced Non-small Cell Lung Cancer Patients After Failure of EGFR-TKI Therapy