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成人复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病（R/R B-ALL）预后不佳，挽救治疗后3年总生存（OS）率为4-15%。自体靶向CD19的CAR-T细胞在R/R B-ALL成人患者中的疗效和安全性并不理想；疾病的快速增殖、产品成本高和生产失败进一步限制了自体CAR-T细胞治疗在R/R B-ALL成人中的应用。来源于健康供体的异体CAR-T细胞由于可立即获得，可以克服其中一些限制；首创的异体靶向CD19的CAR-T细胞产品（UCART19）利用编码转录激活因子样效应物核酸酶（TALEN）的mRNA破坏TRAC基因，以最大限度降低移植物抗宿主病（GVHD）风险。CALM试验是一项UCART19首次用于人体的剂量探索性研究，旨在研究UCART19在R/R B-ALL成人患者中的安全性、抗白血病活性和细胞动力学。

研究方法

这项I期、开放性研究在法国、英国、美国和日本的8个医学中心进行，目的是评估UCART19在R/R B-ALL成人患者中的安全性。研究入组前，允许骨髓原始细胞超过50%或外周原始细胞超过15×10⁶/µL或乳酸脱氢酶（LDH）升高提示快速增生性疾病的患者接受降低肿瘤负荷的桥接化疗。在UCART19静脉输注前，予以清淋预处理，方案为氟达拉滨30mg/m²/天 ivd 3天（第-7天至第-5天）和环磷酰胺500mg/m²/天 ivd 3天（第-4天至第-2天），联合或不联合阿仑单抗1mg/kg或40mg或60mg，持续5天（第-7天至第-3天）。细胞输注后，监测患者与清淋或UCART19相关的毒性长达12个月。如果患者的疾病缓解不佳或无缓解、早期CD19阳性复发或UCART19持久性较差（第14天后血液中检测不到UCART19浓度），但仍符合所有其他合格标准，则考虑UCART19第二次给药。获得CR或CR伴血液学不完全恢复（CRi）的患者可根据研究者的判断考虑接受异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT）。

研究结果

患者基线特征

该研究在2016年08月01日至2020年06月30日期间共对35例患者进行了筛选，最终有25例患者入组并接受UCART19治疗（详见图1）。数据截止日期为2020年10月26日。入组的患者均未接受过的自体CAR-T细胞产品治疗。患者中位年龄为37岁，患者既往接受过中位4线治疗（详见表1）。18例（72%）患者既往接受过Allo-HSCT。13例（52%）患者在清淋预处理前接受后桥接治疗。患者入组至UCART19输注之间的中位时间为9天。患者清淋预处理前骨髓中的中位原始细胞百分比为33%。

图1：研究流程图

表1：患者基线特征

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患者安全性

该研究所有患者均发生与清淋或UCART19或两者相关的不良事件（AE），其中21例（84%）患者发生了≥3级AE（详表2）。3例患者发生剂量限制性毒性（每个剂量水平各1例）；1例发生4级细胞因子释放综合征（CRS），2例发生了长期的4级的血细胞减少。20例（80%）患者发生任何级别的CRS，6例（24%）发生≥3级CRS，其中3例还符合嗜血细胞性淋巴组织细胞增生症的标准。UCART19输注后至CRS发生的中位时间为7.5天，中位持续时间为6天。CRS的治疗主要包括托珠单抗13例（65%）、类固醇4例（20%）；在20例发生CRS的患者中，8例（40%）患者需要入住重症监护室（ICU）。该研究中有7例（28%）患者发生神经系统事件，6例（24%）患者为1级，1例（4%）患者为4级同时发生了3级CRS。UCART19输注后至神经系统事件发生的中位时间为10天，中位持续时间为5天。

该研究中有10例（40%）患者在第28天、8例（32%）患者在第42天发生未好转的≥3级的血细胞减少（中性粒细胞减少或血小板减少）。4例（16%）患者发生长期血细胞减少，定义为4级中性粒细胞减少或血小板减少，发生时骨髓原始细胞不超过5%，并持续至UCART19输注后第42天以上（详见表2）。该研究中有7例（28%）患者发生重度感染（≥3级）；3例（12%）发生≥3级病毒感染，包括巨细胞病毒和腺病毒。

表2：与清淋或UCART19相关且在首次UCART19输注后发生的需要特别关注的AE

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该研究中有2例（8%）患者发生1级急性皮肤GVHD，均有皮肤活检，1例经组织学证实。未观察到胃肠道或肝脏GVHD。

该研究14例患者发生死亡，9例死于疾病进展，5例死于感染或其他并发症，其中4例被认为与UCART19或清淋相关，或两者均相关。2例感染相关死亡发生在后续的Allo-HSCT后。

患者的疗效

中位随访12.8个月后，25例患者中的12例（48%）在首次UCART19输注后达到CR或CRi，其中有9例（75%）达到微小残留病（MRD）阴性（图2）。所有剂量水平均报告了临床反应。所有12例CR或CRi的患者均接受了氟达拉滨、环磷酰胺、和阿仑单抗预处理，中位缓解持续时间为7.4个月；其中9例（75%）患者在输注UCART19后接受了Allo-HSCT，中位时间为1.71个月。

接受UCART19治疗的25例患者的中位无进展生存期（PFS）为2.1个月，中位OS为13.4个月（图3）；中位无复发生存期与缓解持续时间相同均为7.4个月。患者6个月时OS率为61%，应答者中的无复发生存率为55%，PFS率为29%。

11例患者在数据截止时仍存活，其中5例患者在单次UCART19输注后仍持续CR，1例患者在第二次UCART19输注后仍持续CR，所有患者CR后均接受了Allo-HSCT。其余患者均发生复发或疾病进展（图2）。无CD19阴性复发的患者。

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图2：UCART19输注后个体患者的临床病程

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图3：患者生存期（n=25）（A）OS;（B）PFS;（C）无复发生存期

UCART19扩增情况

该研究中14例（56%）患者显示UCART19扩增，峰浓度出现在中位14天（范围为10-27天）。UCART19在血液中持续存在的中位时间为28天（范围为10-82天）。在接受第二次输注UCART19的5例患者中，3例可评价患者中的2例发生了UCART19扩增，最佳总体缓解为CR或CRi，并接受了Allo-HSCT。

研究结论

UCART19具有可控的安全性，在既往接受过多线治疗的R/R B-ALL成人患者中显示出抗白血病活性。这项研究表明，同种异体的CAR-T细胞用于治疗R/R B-ALL患者是安全的。