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异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT）是各种恶性和非恶性血液疾病的可治愈手段。慢性移植物抗宿主病（cGVHD）是接受Allo-HSCT患者晚期非复发死亡的主要原因，可导致患者生活质量降低。高达70%接受Allo-HSCT的患者会发生cGVHD，其中约30%-40%的患者需要进行全身治疗。皮质类固醇已成为cGVHD的标准一线治疗，但长期使用并发症多，目前尚无已获批的替代疗法可用于初诊的cGVHD。伊布替尼是一种布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，在美国获批用于一线系统性治疗失败的cGVHD成人患者。基于上述背景，有研究者开展了一项III期、随机、双盲、安慰剂对照的临床试验，旨在评价伊布替尼联合皮质类固醇治疗初诊cGVHD患者的安全性和疗效。

研究方法

iNTEGRATE研究是一项III期、双盲、随机、安慰剂对照、多中心、国际临床试验，旨在对比伊布替尼-泼尼松与安慰剂-泼尼松治疗初诊cGVHD患者的安全性和疗效。该研究纳入了年龄≥12岁、患有中度或重度cGVHD且需要皮质类固醇全身治疗的患者。患者按1:1随机分配接受伊布替尼420mg每日1次联合泼尼松（起始剂量为1mg/kg 每日1次）或安慰剂联合泼尼松（起始剂量为1mg/kg 每日1次）。给予患者泼尼松直至出现不可耐受的毒性或根据临床指征建议的6个月逐渐减量方案进行逐渐减量。在末例入组患者完成48周随访后进行主要分析；当所有患者随访≥2年时进行最终分析。主要研究终点为48周时的缓解率（完全缓解[CR]或部分缓解[PR]）。其他终点包括无事件生存期（EFS）、无失败生存期（FFS）、缓解持续时间（DOR）、Lee cGVHD症状量表（LSS）评分的改善、总生存期（OS）和安全性。

研究结果

患者基线特征及分布情况

该研究共入组了193例患者，其中伊布替尼-泼尼松组和安慰剂-泼尼松组分别为95例和98例患者。两组之间的基线人口统计学和疾病特征大致平衡，详见表1。最终分析时，患者的中位随访时间为33个月（范围为0.03-47.2个月）。所有患者均按照研究方案停用伊布替尼或安慰剂。停用伊布替尼或安慰剂的最常见原因是进行性cGVHD，两组患者的发生率分别为23%和31%。伊布替尼-泼尼松组和安慰剂-泼尼松组患者在研究期间接受泼尼松剂量平均值分别为4.9g（范围为0-18g）和5.4g（范围为0-22g）。

表1：患者基线特征

患者近期疗效

研究结果显示，48周后伊布替尼-泼尼松组和安慰剂-泼尼松组患者的缓解率（ORR）（主要终点）分别为41%和37%（P=0.54；表2）。在缓解的患者中，伊布替尼-泼尼松组和安慰剂-泼尼松组分别有9例（9%）和6例（6%）患者达到CR。96周的额外随访显示两组患者的ORR分别为27%和22%（P=0.43）。

表2：患者近期疗效

患者的EFS和FFS

研究结果显示，伊布替尼-泼尼松组患者的中位EFS为15个月（95%CI，6-27个月），而安慰剂-泼尼松组患者为8个月（95%CI，6-13个月）（HR为0.76；P=0.11；图1A）。伊布替尼-泼尼松和安慰剂-泼尼松组患者的预估24个月EFS率分别为43%（95%CI：32-53%）和28%（95%CI：19-37%）（图1B和1C）。伊布替尼-泼尼松和安慰剂-泼尼松组患者的中位FFS为16个月（95%CI，8-29个月）和9个月（95%CI，7-18个月）；预估的12个月时的FFS率分别为56%（95%CI，45-66%）和47%（95%CI，37-57%）；预估的24个月FFS率分别为45%（95%CI，35-55%）和33%（95%CI，23-42%）（图1D）。

患者DOR情况

研究结果显示，伊布替尼-泼尼松和安慰剂-泼尼松组患者的中位DOR分别为19个月和10个月（P=0.10）。预估的24个月DOR率分别为45%（95%CI，33-56%）和32%（95%CI，22-42%）（图1E）。

患者总生存期（OS）

两个治疗组患者之间预估的24个月时OS率相似（图1F）；两组患者中位OS均未达到。在最终分析时，伊布替尼-泼尼松组中有23例患者（24%），而安慰剂-泼尼松组中有22例患者（22%）死亡。

图1：（A）所有患者的EFS，（B）伊布替尼-泼尼松组的EFS，（C）安慰剂-泼尼松组的EFS，以及（D）两个治疗组的FFS、（E）DOR和（F）OS

患者LSS评分改善情况

随着时间的推移，两组患者的LSS评分均较基线改善。伊布替尼-泼尼松组和安慰剂-泼尼松组在≥2次连续访视中评分改善≥7分的患者比例分别为43%（n=41）和31%（n=30）（P=0.07）。

患者至停用免疫抑制剂和皮质类固醇的时间

在接受伊布替尼-泼尼松治疗的患者中，47%的患者停用皮质类固醇，而接受安慰剂-泼尼松治疗的患者停用皮质类固醇的比例为39%（P=0.28）。伊布替尼-泼尼松组和安慰剂-泼尼松组分别有41%和46%的患者在第24周时泼尼松剂量降至0.15mg/kg/d并持续≥30天。在接受伊布替尼-泼尼松和安慰剂-泼尼松的患者中，分别有39%和31%的患者停用所有免疫抑制剂（不包括伊布替尼或安慰剂）（P=0.22）。在24个月时，伊布替尼-泼尼松组和安慰剂-泼尼松组中所有免疫抑制剂（包括伊布替尼）的累积停药率分别为0.17%和0.08%；Kaplan-Meier曲线显示出伊布替尼-泼尼松组患者具有免疫抑制剂和皮质类固醇戒断更快的趋势（图2A-2C）。

图2：至停用（A）所有免疫抑制剂（不包括伊布替尼）、（B）所有皮质类固醇和（C）所有免疫抑制剂的时间

安全性

伊布替尼-泼尼松和安慰剂-泼尼松两组患者中均有99%的患者发生任何级别的治疗中出现的AE（TEAE）。两组患者中发生≥3级TEAE的概率分别为68%和67%。两组中最常见的任何级别TEAE包括失眠（28%和19%）、外周水肿（27%和15%）和咳嗽（21%和30%）；TEAE数据总结见表3。

表3：本研究患者发生AE概述和最常见AE总结（任一组中≥15%的患者）

研究结论

接受伊布替尼-泼尼松治疗的患者主要和次要终点未观察到统计学差异。在初诊的cGVHD患者中，未观察到伊布替尼治疗新的不良事件。

参考文献

David Bernard Miklos, Mohammad Abu Zaid, Julian P Cooney, et al. Ibrutinib for First-Line Treatment of Chronic Graft-Versus-Host Disease: Results From the Randomized Phase III iNTEGRATE Study. J Clin Oncol. 2023 Jan 6;JCO2200509.