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由于卓越的疗效、脑转移病灶的高效控制、可接受的安全性等特征，新一代ALK-TKI布格替尼的问世开启了ALK突变非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗新格局。近期，布格替尼被成功纳入国家医保药品目录，对于ALK阳性晚期NSCLC患者一线和后线治疗，符合适应症范围均可报销，并将于2023年3月1日正式落地执行。这一标志性事件将惠及更多的中国ALK阳性晚期NSCLC患者。对此，医脉通特邀复旦大学附属肿瘤医院陈海泉教授解读布格替尼强效缩瘤的临床特点，以及分享个体化精准外科治疗理念。

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基于出色的临床表现，布格替尼被成功纳入国家医保目录，为患者提供全新治疗选择

中国肺腺癌中驱动基因阳性突变患者的比例较高，因此针对肺癌驱动基因的靶向治疗在中国肺腺癌治疗中占据重要地位。ALK突变是肺癌的重要突变类型，近十几年间，ALK药物层出不穷。陈教授表示，新一代ALK-TKI布格替尼自上市后，又通过国家医保谈判进入医保目录，这与药物前期的临床研究数据密不可分。根据ALTA-1L研究¹，布格替尼一线治疗降低整体人群疾病进展或死亡风险达57%，中位无进展生存期（PFS）超30个月，完全缓解（CR）率较既往已发表研究数据高，虽然不同临床研究之间的数据不能进行直接对比，但就布格替尼的临床数据而言，不难发现布格替尼在ALK突变患者中具有卓越的疗效。未来可以通过多方力量，在真实世界研究或研究者发起的研究中探索布格替尼取得优异的PFS与CR率的原因。此外，在控制颅内疾病进展方面，布格替尼亦成绩斐然。因此，布格替尼为ALK突变晚期NSCLC患者增加了全新治疗选择。今后，如何对药物进行合理的排兵布阵或在众多药物中择优而治是重要的研究方向。

图1：布格替尼治疗ORR结果

布格替尼强效缩瘤，兼具较高的深度缓解率与CR率，优秀数据背后的机制值得更多探索

众所周知，总生存期（OS）是肿瘤临床试验疗效评价的金标准。然而其评估需要较长的随访时间，且进展后的后续治疗对其产生较大的影响，因此，OS替代指标应运而生。既往多项研究显示，肿瘤缓解深度对于实体瘤的疗效具有重要的预测价值^2-3。一项旨在于接受ALK-TKI或PD-L1抑制剂治疗的NSCLC患者中评估肿瘤缓解深度与OS及PFS相关性的探索性分析表明，缓解深度越高，患者OS及PFS越长，这提示更高的缓解深度预示着更好的生存结局³。

图2：不同缓解深度下患者的OS及PFS结果

为探索布格替尼深度缓解患者比例及深度缓解对患者生存获益的影响，研究者开展了一项ALTA-1L事后分析⁴。该分析结果于2022年ASCO大会公布，结果显示布格替尼组深度缓解的患者比例较高，且深度缓解患者的中位PFS优于未达到深度缓解的患者，高达44.1个月，其3年OS率高达85%，4年OS率高达81%，刷新生存新高度。陈教授指出，如果患者达到深度缓解，往往预示着这个药物可能会为患者带来更好的生存获益。因此，临床医生非常看重药物治疗后患者的缓解结果。就该分析结果而言，4年OS率达81%，患者实现了长期生存。当数据成熟后，未来还可观察患者的5年生存率。如果5年生存率较高，那么可以说药物治疗可能将过去不可治愈的肺癌转变成慢性病。

图3：ALTA-1L研究探索性分析中布格替尼组深度缓解患者比例

图4：ALTA-1L研究探索性分析中布格替尼组深度缓解患者的PFS与OS结果

不止于深度缓解，在CR率层面，布格替尼“一骑绝尘”。ALTA-1L研究显示¹，接近1/4的患者达到了CR，陈教授认为，如果通过药物治疗，患者病灶消失，这在治疗方面及医患心理暗示方面均起到积极作用。此外，有些晚期患者会出现远处转移，如脑转移、胸膜转移或骨转移，伴随颅内压升高、胸水、骨疼痛等，达到缓解后，以上症状可能会明显缓解或者消失。因此，当出现较好的CR结果后，需要通过数据看清背后隐藏的机制，以促使更多的患者达到CR，获取更优生存。

肺癌外科理念不断革新，精准个体化手术方案使患者最大程度获益

既往肺癌领域的主要研究重点为药物治疗。陈教授表示，外科历史上高级别的循证医学证据较少，所以外科医生有很大的研究空间。上世纪90年代报道了一项肺叶切除术对比亚肺叶切除术的前瞻性研究，其具有较大的影响力。进入本世纪后，日本研究者开展了多项研究，为外科的标准治疗策略提供了较高级别的证据。然而，不同于药物治疗的临床研究，外科手术的临床研究难以标准化，因此，国内外开展了多项研究进行探索。

近年来，早期筛查的普及使得早期肺癌的发现率明显提高，早期肺癌可以达到治愈，但并非所有患者均能在治愈阶段被发现。陈教授介绍，我们团队于去年提出了“肺癌治愈窗口期“这一概念，即在一定时间范围内，通过外科手术将早期肺癌慢病化或使其5年无复发生存率达到100%。治愈窗口期的理念得到国际认可，在治愈窗口期里需避免过度诊疗。早期肺癌可能比较惰性，但经过一段时间后，其可能呈指数型增长。因此，确诊早期肺癌后，在患者治愈窗口期避免过度诊疗需基于疾病自然进程和患者预期寿命，如果患者预期寿命显著长于疾病自然病程，那么临床医生应考虑在患者治愈窗口期进行根治性手术；如果患者预期寿命短于疾病自然病程，那么没有必要进行治疗。另外，我们团队为过度治疗赋予了新的内涵。根据传统的手术理念，在治愈窗口期的肺癌患者需要通过解剖性肺叶切除以及系统性淋巴结清扫达到治愈。但我们团队去年开展的一项研究结果显示，治愈窗口期的患者仅进行肺叶切除而不加淋巴结清扫也能达到同样的治疗效果。因此，对于这部分患者而言，传统手术策略也可能是过度治疗。

此外，陈教授补充道，虽然通过手术达到了完全治愈的患者未出现复发转移，但患者预期寿命较长，可能会出现第二肿瘤。如果患者第一次接受了肺叶切除术，那么再次接受肺叶切除术可能会严重影响患者的生活质量，基于此，临床医生应为患者选择更加微创的手术。2018年，我们团队提出了微创3.0的理念，即以微创为核心，尽量保留更多正常的肺组织及纵膈结构，使患者不仅活得更长，而且活得更好。除了微创3.0理念外，去年我们团队又提出了原位和浸润前肺腺癌处理原则3.0：第一，良性比例要保持合理的范围；第二，给予患者充分的时间考虑，选择不影响患者职业生涯或人生轨迹的时间进行手术；第三，在治愈窗口期，手术范围应最小化，淋巴结的清扫范围需个体化进行，个体化治疗使患者临床获益最大化。

参考文献：

1.Camidge D R, Kim H R, Ahn M J, et al. Brigatinib versus crizotinib in ALK inhibitor–naive advanced ALK-positive NSCLC: final results of phase 3 ALTA-1L trial[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2021, 16(12): 2091-2108.

2.Cremolini C, Loupakis F, Antoniotti C, et al. Early tumor shrinkage and depth of response predict long-term outcome in metastatic colorectal cancer patients treated with first-line chemotherapy plus bevacizumab: results from phase III TRIBE trial by the Gruppo Oncologico del Nord Ovest[J]. Annals of oncology, 2015, 26(6): 1188-1194.

3.McCoach C E, Blumenthal G M, Zhang L, et al. Exploratory analysis of the association of depth of response and survival in patients with metastatic non-small-cell lung cancer treated with a targeted therapy or immunotherapy[J]. Annals of Oncology, 2017, 28(11): 2707-2714.

4.D. Ross Camidge et al. Association of depth of target lesion response to brigatinib with outcomes in patients with ALK inhibitor-naive ALK+ NSCLC in ALTA-1L[J]. 2022 ASCO abstract ID:9072

仅限医疗专业人士使用

审批编码：C-APROM/CN/BRIG/0120

审批时间：2023年2月