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多药联合化疗治疗儿童ALL被认为是癌症治疗的成功案例。对于成人，使用类似的化疗策略尚未达到相同的疗效。尽管这些方案治疗的完全缓解（CR）率为80-90%，但仅40-50%的ALL患者可被治愈。加入靶向药物可改善某些成人ALL特殊亚群的生存（OS）率和治愈率。多项研究表明，微小残留病（MRD）阴性是ALL最重要的预后因素，与更持久的缓解和更高的治愈率相关。因此，在评价ALL的新疗法时，MRD阴性率是一个关键终点。

贝林妥欧单抗是一种双特异性CD3/CD19 T细胞结合抗体，在复发性或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病（R/R B-ALL）患者中的疗效优于化疗，具有更高的血液学缓解（CR）率（44% vs 25%）和更优的OS。在初始化疗后MRD阳性的患者中，该药物在诱导MRD阴性方面也具有良好的疗效，1个周期治疗后的MRD阴性率为78%，达到MRD阴性的患者具有更优的OS。

基于上述背景，有研究者开展了一项研究，旨在评价在Ph阴性B-ALL患者中使用减少周期数的强化化疗Hyper-CVAD（环磷酰胺、长春新碱、多柔比星和地塞米松）序贯贝林妥欧单抗治疗的疗效和安全性。

研究方法

本研究是在美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心开展的单臂、II期临床试验。年龄≥14岁、确诊为新诊断的Ph阴性B-ALL或B淋巴细胞淋巴瘤且既往接受过最多1个疗程化疗的患者有资格参加研究。患者接受了2个周期的Hyper-CVAD（第1周期和第3周期）和2个周期的高剂量MA（甲氨蝶呤和阿糖胞苷）（第2周期和第4周期）；因此，患者接受了4个周期的强化化疗，而传统标准治疗中此类患者接受了8个周期的强化化疗。对于CNS预防，患者接受了8次鞘内化疗，包括甲氨蝶呤12mg与阿糖胞苷100mg交替给药。完成4个周期化疗和4个周期贝林妥欧单抗治疗后，患者接受3个周期POMP和1个周期贝林妥欧单抗交替的维持治疗，共15个周期。根据治疗医生的决定进行巩固性异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT）。在第1个化疗周期后采集骨髓穿刺液评估缓解情况，然后在每个周期后采集，直至达到MRD阴性的CR。主要研究终点为无复发生存期；次要研究终点为联合治疗方案的OS、CR率、MRD阴性率和安全性。

研究结果

患者基线特征

2016年11月14日至2020年08月27日，研究共入组了38例患者，包括37例Ph阴性B-ALL患者和1例B淋巴细胞淋巴瘤患者（表1，图1）。中位年龄为37岁；22例（58%）患者为青少年或年轻成人。26例患者（68%）为男性，21例患者（55%）为白人、非西班牙裔。21例（55%）患者在治疗前至少确定了一个高危细胞遗传学或分子遗传学特征。

表1：患者基线特征

图1：研究流程图

患者疗效

中位随访37个月时，30例（79%）患者在末次随访时存活；其中28例（74%）患者为持续首次缓解。估计3年无复发生存率为73%（95%CI 56-85%；图2）。18-39岁患者的3年无复发生存率为77%（95%CI 54-90%），≥40岁患者为68%（95%CI 38-85%）。对于18-29岁的患者（N=12），结局尤其有利，3年无复发生存率为83%。1个周期后多参数流式细胞术检测达到和未达到MRD阴性的患者的3年无复发生存率分别为84%（95%CI 63-94%）和50%（95%CI 15-78%）。治疗前无高风险、至少有一个高风险疾病特征的患者的3年无复发生存率分别为82%（95%CI 55-94%）和66%（95%CI 41-82%）（图3）。在事后6个月分析中，首次缓解（CR1）时接受与未接受Allo-HSCT的患者的3年无复发生存率分别为76%（95%CI 43-92%）和86%（95%CI 62-95%）。

所有38例患者的预估3年OS率为81%（95%CI 65-91%；图2）。18-39岁患者的3年OS率为86%（95%CI 64-95%），≥40岁患者的3年OS率为74%（95%CI 44-89%）。治疗前无高风险以及至少具有一个高风险疾病特征的患者的3年OS率分别为88%（95%CI 61-97%）和76%（95%CI 51-89%）（图3）。19例接受所有4个周期强化化疗的患者的3年OS率为95%（95%CI 68-99%），18例接受所有8个周期化疗加贝林妥欧单抗的患者的3年OS率为94%（95%CI 67-99%）。

图2：整个研究队列的无复发生存期（A）和总生存期（B）的生存结局

图3：按治疗前疾病风险无复发生存期（A）和总生存期（B）的生存结局

患者MRD情况

在入组的38例患者中，32例（84%）既往未接受过治疗，6例（16%）在1个周期治疗后CR，包括4例MRD阴性的患者。入组时所有32例活动性疾病患者均达到CR，其中26例（81%）在第一个化疗周期后达到CR。诱导治疗期间未发生死亡。33例可评价患者中，25例（76%）在第一个化疗周期后通过多参数流式细胞术检测到MRD阴性，25例（86%）在贝林妥欧单抗治疗前，32例（97%）在治疗过程中的任何时间出现MRD阴性。仅1例患者未达到MRD阴性；该患者患有KMT2A重排的ALL，在治疗的化疗阶段显示持续MRD阳性，并在接受贝林妥欧单抗治疗前复发。在接受贝林妥欧单抗治疗的34例患者中，贝林妥欧单抗治疗开始时多参数流式细胞术检测显示4例（12%）MRD阳性，1个周期后所有患者均为MRD阴性。在贝林妥欧单抗治疗后可评价的NGSMRD数据的10例患者中，8例（80%）经NGS测定为MRD阴性。

21例具有至少一种高风险特征的患者接受了Allo-HSCT。进行Allo-HSCT的原因包括CRLF2过表达（N=6）、不良风险核型（N=3）、TP53突变而无不良风险核型（N=2）、化疗后MRD持续阳性（N=1）和医生决定（N=1）。Allo-HSCT前，所有患者均为MRD阴性。2例患者在Allo-HSCT后复发，均为TP53突变。1例患者死于移植后并发症。

患者安全性情况

强化化疗疗程的毒性特征与既往研究相似，骨髓抑制和感染是最常见的并发症（表2）。最常见的非血液学3-4级不良事件（AE）为感染，诱导治疗期间38例患者中的14例（37%）和巩固化疗周期38例患者中的27例（71%）发生感染。5例（15%）患者发生了任何级别的细胞因子释放综合征（CRS），16例（47%）患者发生了任何级别的贝林妥欧单抗相关神经系统事件。仅1例（3%）患者发生≥3级CRS，并在24h内消退。4例（11%）患者发生3级贝林妥欧单抗相关神经系统事件。1例患者因复发性2级脑病和语言障碍中止贝林妥欧单抗治疗。1例（3%）患者因治疗相关神经毒性而中止治疗。

表2：不考虑因果关系的AE（N=38）

研究结论

Hyper-CVAD序贯贝林妥欧单抗治疗初诊Ph阴性B-ALL患者的长期生存情况令人鼓舞，且具有可控的安全性。

参考文献

Elias Jabbour , Nicholas J Short , Nitin Jain,et al. Hyper-CVAD and sequential blinatumomab for newly diagnosed Philadelphia chromosome-negative B-cell acute lymphocytic leukaemia: a single-arm, single-centre, phase 2 trial. Lancet Haematol. 2022 Dec;9(12):e878-e885.