前言 2009年，IPASS研究拉开了非小细胞肺癌（NSCLC）精准靶向诊疗的序幕¹。随后，基于靶向治疗在晚期NSCLC患者临床治疗中所取得的优异成绩，越来越多的肿瘤领域学者开始尝试将其应用至早中期NSCLC围术期治疗中。前不久刚刚结束的2023欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会中，来自澳大利亚Peter MacCallum癌症中心的Benjamin J Solomon教授公布了ALINA研究中期分析结果，该研究探索了二代间变性淋巴瘤激酶（ALK）-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）用于ALK阳性早期NSCLC患者辅助治疗中的疗效与安全性²。医脉通特邀中国科学院大学附属肿瘤医院（浙江省肿瘤医院）曾剑教授就ALINA研究结果所产生的临床意义以及ALK阳性NSCLC围术期靶向治疗临床应用前景进行点评、分析。

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复发、死亡风险降低76%
ALINA研究开启ALK阳性早期NSCLC辅助治疗新纪元

医脉通：ALINA研究中期分析数据证明，阿来替尼用于ALK阳性早期NSCLC术后辅助治疗可显著提升患者生存获益。能否请您结合ALINA研究数据谈谈，ALK阳性早期NSCLC的临床治疗现状以及ALINA研究结果所产生的临床意义？

曾剑教授：临床中约30%的NSCLC患者初诊时为早中期NSCLC，此类患者有望可通过手术切除治疗得到根治。但临床实践过程中，所有患者接受手术治疗后，均存在肿瘤复发转移的风险，且风险随疾病分期的延后而升高³。为进一步提升治疗疗效，降低术后肿瘤复发转移风险，患者手术治疗后往往需要接受辅助治疗，但既往研究显示，辅助化疗仅可使患者5年生存率提升5%左右，且治疗安全性以及耐受性不甚理想⁴。随着肿瘤治疗技术的不断发展，多项研究证实，靶向治疗可以显著提升驱动基因阳性晚期NSCLC患者生存获益。基于此，肿瘤临床工作者开始探索将靶向治疗应用至早中期NSCLC患者围术期治疗的可能性。

ALINA研究是一项随机、多中心、开放标签III期研究，旨在比较阿来替尼与铂类化疗，在完全切除的IB（≥4cm）-IIIA期（UICC/AJCC第7版）ALK阳性早期NSCLC患者辅助治疗中的疗效与安全性。此次2023 ESMO年会中公布的ALINA研究中期分析结果显示，在II-IIIA期患者（HR=0.24；95%Cl：0.13-0.45）以及意向治疗分析（ITT，HR=0.24；95%Cl：0.13-0.43）人群中，相比于化疗组，阿来替尼组患者DFS得到显著提升，患者疾病复发、死亡风险降低了76%。不仅如此，在ITT人群中阿来替尼组CNS复发、死亡风险降低达78%（HR=0.22；95%Cl：0.08-0.58）²。

图1 ALINA研究中Ⅱ-ⅢA期患者人群DFS数据

图2 ALINA研究中ITT人群DFS数据

图3 ALINA研究中ITT人群CNS DFS数据

安全性方面，ALINA研究数据显示，阿来替尼组与化疗组患者中位治疗持续时间（ToR）分别为23.9个月与2.1个月，阿来替尼组患者在近2年的治疗过程中，仅有5%的患者因不良事件（AE）退出治疗，而化疗组患者在2个月的治疗中，便有13%的患者因AE退出治疗²，这也体现出了阿来替尼优异的安全性与耐受性。

ALINA研究是首个证明阿来替尼在ALK阳性早期NSCLC辅助治疗中可发挥关键作用，降低患者疾病复发或死亡风险的III期研究，结合ADAURA以及ALEX、ALESIA等研究，ALINA研究所取得的杰出数据符合业内预期，并有望为临床医生与患者增添新的辅助治疗选择。

新辅助治疗数据喜人
阿来替尼或可全面进军ALK阳性NSCLC围术期治疗

医脉通：II期伞式临床试验NAUTIKA1研究探索了多种新辅助治疗方案在可切除NSCLC中的疗效和安全性，其中便包括阿来替尼用于ALK阳性局部晚期NSCLC新辅助治疗。结合相关研究数据，您认为阿来替尼用于ALK阳性局部晚期NSCLC新辅助治疗前景如何？

曾剑教授：在现有临床研究证据中，相比于辅助治疗领域，驱动基因阳性局部晚期NSCLC靶向新辅助治疗相关探索证据级别相对更低，且研究所取得的结果也并不尽如人意。但2023美国胸外科学会（AATS）年会上，广东省人民医院钟文昭教授团队所汇报的一项针对我国患者ALK-TKI围术期治疗的回顾性对照研究显示出了鼓舞人心的数据。该研究显示，阿来替尼用于IIIA-IIIB期ALK阳性NSCLC新辅助治疗，患者主要病理缓解（MPR）率与病理完全缓解（pCR）率分别为64.7%与35.3%⁵。

除此之外，在前不久刚刚结束的2023世界肺癌大会（WCLC）上，II期伞式试验NAUTIKA1研究更新了其ALK队列数据，患者接受阿来替尼新辅助治疗后进行手术，并于术后接受辅助化疗序贯阿来替尼巩固治疗。结果显示，在9例病理缓解可评估的患者中，MPR率为66.7%，pCR率为33.3%⁶。

纵观上述两项研究所取得的结果数据，与一代ALK-TKI新辅助治疗相关数据相比较，或横向类比EGFR阳性局部晚期NSCLC靶向新辅助治疗相关研究，阿来替尼新辅助治疗为患者带来的临床获益更加振奋人心。未来，阿来替尼或可成为ALK阳性局部晚期NSCLC术前新辅助治疗选择，结合ALINA研究所取得的成果，阿来替尼在ALK阳性早期或局部晚期NSCLC的围术期治疗中将具有令人期待的应用前景。

阿来替尼有望做到ALK阳性NSCLC临床诊疗全线覆盖

医脉通：既往研究证实，阿来替尼用于ALK阳性晚期NSCLC一线治疗可显著提升患者生存获益。如今越来越多的数据表明，阿来替尼用于ALK阳性早期或局部晚期NSCLC围术期治疗同样可改善患者生存，有望同时覆盖ALK阳性早期与晚期NSCLC临床治疗。您认为这对ALK阳性NSCLC综合诊疗有何临床意义？您对阿来替尼有怎样的用药体会？

曾剑教授：众所周知，ALK阳性NSCLC接受靶向治疗通常预后较好，此前ALEX与ALESIA研究证明，阿来替尼在ALK阳性晚期NSCLC的临床治疗中可展现出优异的疗效⁷,⁸。而ALINA以及NAUTIKA1研究则进一步提示，阿来替尼用于ALK阳性早期或局部晚期NSCLC围术期治疗同样拥有极为出色的临床应用潜力²^,⁶。

随着患者生存获益的逐步提升，ALK阳性NSCLC已成为有望实现“慢病化”的一类疾病，因此患者治疗过程中的全程管理十分重要。未来阿来替尼若能真正做到ALK阳性NSCLC全线覆盖，将极大的有利于患者治疗过程中的综合管理。

除此之外，早中期、局部晚期NSCLC异质性较强，针对此类患者临床医生往往需要考虑多方面因素，并通过多学科诊疗模式（MDT）方可为患者制定出最佳治疗方案⁹。阿来替尼可与多种治疗手段联用，在为患者进一步丰富了治疗选择的同时，可覆盖更多患者人群，而这亦将有助于促进ALK阳性早中期、局部晚期NSCLC规范化诊疗。

ALK阳性NSCLC精准化、个体化诊疗仍有待进一步完善

医脉通：ALK-TKI已不仅仅是ALK阳性晚期NSCLC患者的首选治疗方案，在ALK阳性早期NSCLC患者的围术期治疗中也逐渐展现出其临床应用潜力。结合您的临床实践经验，您认为目前ALK阳性早期NSCLC临床诊疗还有哪些不足？未来ALK-TKI还有可能惠及哪些患者？

曾剑教授：相比于EGFR阳性NSCLC，ALK阳性NSCLC的发生率比较低，我国ALK阳性NSCLC发生率约为5.6%¹⁰。既往研究显示，此类患者接受免疫治疗往往不能获得较好的临床疗效¹¹。近年来，ALK-TKI的研发和临床应用取得了较大的突破，相关研究证实，无论是早期、局部晚期或是晚期ALK阳性NSCLC患者，阿来替尼均可明显提高其生存获益，并具有良好的安全性与耐受性。

但由于疾病发生率相对较低，临床研究患者入组困难，目前ALK阳性NSCLC靶向围术期治疗循证医学证据仍旧相对匮乏，未来仍有诸多需进一步探索之处。首先，为进一步提升临床诊疗的精准性，未来需对患者肿瘤循环（ct）DNA相关生物标志物加以监测、分析，从而找到更能从阿来替尼治疗中获益的患者以及与患者肿瘤复发、转移存在相关性的预后标志物。

此外，ALINA研究中阿来替尼组患者用药周期为两年，虽然研究结果证实，该方案可有效提升患者生存获益，但延长患者用药周期能否进一步提升患者临床获益，以及患者用药过程中出现AE应如何解决均有待临床进一步探索。总而言之，如何为ALK阳性NSCLC患者制定个体化的围术期治疗方案将是肿瘤临床工作者未来的主要探索方向之一。

总结

ALINA研究拉开了ALK阳性早期NSCLC靶向辅助治疗的序幕，填补了该领域缺乏大型III期临床证据的空白。此外相关研究数据提示，阿来替尼用于ALK阳性局部晚期NSCLC新辅助治疗亦有可能为患者带来较好的疗效，未来阿来替尼有望真正做到ALK阳性NSCLC临床诊疗全线覆盖，从而惠及更多患者群体。因此，临床医生需进行更多研究，从而为患者提供更加精准化、个体化的治疗方案，以为患者争取最佳生存获益。

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