导语

结节病是一种病因未明的全身性肉芽肿疾病，通常累及多个系统或器官，临床以呼吸系统受累最为常见，常表现为双侧肺门淋巴结肿大和肺内浸润。多数结节病患者预后较好，甚至可自行缓解，少数严重者可出现后遗症甚至危及生命。本文对结节病的诊断和鉴别诊断要点进行了介绍。

临床表现

结节病世界各地均有发生，任何年龄、性别及种族均可发病，发病率差异很大。本病好发于40岁以下年龄组，80%的发病年龄在25-45 岁儿童和老年人罕见。

结节病有多种临床表现，但多数患者都会出现呼吸道受累。肺结节病的典型症状是咳嗽(69%)、呼吸困难(29%)和胸痛(23%)。但30%-60%的结节病患者没有肺部症状，其结节病通常在胸片或胸部CT中偶然发现。其次常见的受累部位为皮肤、眼睛、肝脏、脾脏和外周淋巴结。心脏和神经系统疾病并不常见，但可能是致命的并发症。

部分临床特征具有结节病高度特异性，具有诊断意义，包括Löfgren’s综合征、狼疮、Heerfordt综合征。

病理特征

典型的肺结节病肉芽肿表现为致密非干酪性肉芽肿团块，内部由类上皮细胞和多核巨细胞构成，外缘围绕T淋巴细胞，是结节病确诊的重要依据。肺结节病肉芽肿常见于支气管黏膜下，沿气管血管束、淋巴管内沿小叶间隔和脏层胸膜分布。肺结节病肉芽肿可有局灶性坏死性改变，一般不出现广泛分布。

检查与诊断

➤血清学检查

活动期结节病可出现外周血淋巴细胞计数减少，约1/3的结节病患者可出现轻度贫血及全血细胞减少。血沉多加快，其原因可能与血清球蛋白含量有关。C反应蛋白在少数病例可增高。活动期患者有2%-10%合并高钙血症及高尿钙症。血清免疫球蛋白水平一般高于正常，尤其多见于伴有结节性红斑和双侧肺门淋巴结肿大的患者。当病变侵及骨骼和肝脏时碱性磷酸酶可升高。

➤肺功能检查

结节病患者多数肺功能正常，也可以呈限制性或阻塞性通气功能障碍，病变严重时可以有弥散功能受损。动脉血气分析早期可以正常，但在运动后血氧会下降，反映弥散功能障碍。

➤胸片

胸部X线具有诊断意义的表现为对称性肺门淋巴结肿大及肺实质浸润性病变。依据胸部X线有无肺门淋巴结肿大及肺实质浸润将结节病分为五期（表1）。该分期系统在结节病进展及预后评估中起重要作用。

表1 肺结节病分期

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➤CT及HRCT

HRCT比胸片更敏感，能更准确地评估肺门、纵隔和实质异常。结节病患者胸部CT典型特征包括：双侧肺门和(或)纵隔淋巴结肿大，支气管血管束周围、胸膜下和(或)小叶间分布的实性结节，肺内网状结节影，中上肺野分布为主的肺实变渗出影。

而部分结节病的非典型胸部CT表现包括：单侧肺门、孤立性前或后纵隔、心缘旁淋巴结肿大，孤立性空洞影，单纯磨玻璃结影，马赛克征，胸膜病变（如胸膜增厚、胸腔积液、气胸），合并肺曲霉球，大结节，星云征等。

➤支气管镜黏膜活检

纤维支气管镜有时可见支气管黏膜水肿或网状血管增生，黏膜小结节，呈白色或黄白色。黏膜活检的阳性率取决于黏膜是否受累，病变部位活检阳性率高达80%以上，没有病变的黏膜活检阳性率也在30%左右，总体阳性率在39%-69%。

➤经纤支镜肺活检

经纤支镜肺活检（transbronchial lung biopsy，TBLB）是目前确诊结节病较为简便和安全的活检方法。文献报告TBLB不仅对Ⅱ期及Ⅲ期患者有诊断价值，对X线胸片阴性而仅有肺门淋巴结肿大的I期患者也能获阳性结果。X线胸片有斑点状结节影的病例，其阳性率为50%-80%。X线胸片肺部无异常的病例，阳性率有时也可达50%-60%。

➤经支气管镜淋巴结针吸

对于肿大的肺门和纵隔淋巴结，可以通过经支气管镜淋巴结针吸技术取得少许组织或细胞进行检查，总体阳性率在60%左右。近年来随着经支气管镜超声引导淋巴结针吸技术（EBUS-TBNA）的应用，淋巴结穿刺阳性率明显提高，阳性率可达95%以上。

➤支气管肺泡灌洗

对支气管肺泡灌洗液（broncho alveolar lavage fluid，BALF）作细胞成分和T淋巴细胞亚群的分析，对进一步了解结节病局部的免疫过程和判定结节病病变的活动性有重要意义，对评价治疗效果也有一定参考价值。由于结节病是以CD4⁺T淋巴细胞激活增殖为主的疾病，因此BALF中，细胞总数、淋巴细胞比例和CD4/CD8比值均升高。结节病患者淋巴细胞比例常>20%，有时可以高达60%。一般认为，BALF中淋巴细胞数>20%，对活动期结节病有诊断价值，其敏感性为的69.1%，但特异性较差，为56.3%。CD4/CD8敏感性低，特异性与数值有关。如果CD4/CD8>5，可证实结节病诊断；CD4/CD8>3.6-5，结节病可能性大。

➤其他

其他检查包括血管紧张素转换酶（ACE）检测、⁶⁷Ga、¹⁸氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描 (18FDG-PET)、结核菌素试验、纵隔镜检查。

临床诊断标准：

结节病的诊断需要依靠临床、胸部影像学、病理和辅助检查进行综合判断。确诊结节病须符合以下条件：

1. X线胸片示双侧肺门及纵隔对称性淋巴结肿大，伴有或不伴有肺内网状、结节及斑片状阴影。

2. 组织活检证实或符合结节病。

3. 需除外结核病、淋巴系统肿瘤或其他肉芽肿性疾病。

BALF中T淋巴细胞比例和/或CD4/CD8比值升高；血清ACE水平升高；结核菌素纯蛋白衍生物（PPD）皮肤试验为阴性或弱阳性反应；18FDG-PET或67Ga放射性核素扫描及高钙血症或尿钙增多可以作为结节病重要辅助诊断参考指标。

鉴别诊断

以咳嗽、呼吸困难和胸痛为表现，胸片显示结节病的患者的鉴别诊断包括以下几种疾病。

➤感染性疾病，如结核病和其他肉芽肿性感染[非结核分枝杆菌、真菌(如组织胞浆菌病和球孢子菌病)]，可通过组织病理学检查、微生物学及血清学检测进行诊断。

➤淋巴瘤，可通过组织病理学检查诊断。

➤与常见变异性免疫缺陷相关的肉芽肿性淋巴细胞间质性肺病，可通过免疫球蛋白定量检测诊断。

➤类风湿结节，可通过组织病理学检查和血清学试验诊断。

➤朗格汉斯细胞组织细胞增生症，可通过组织病理学检查诊断。

➤IgG4相关性疾病，可通过组织病理学检查和测量IgG4水平诊断。

➤炎症性肠病和原发性胆汁性胆管炎，可通过组织病理学检查和血清学试验以及其他评估器官受累的试验诊断。

➤过敏性肺炎，可通过患者暴露史和组织病理学检查诊断。

➤尘肺病，可通过患者接触史和组织病理学检查诊断。

➤药物引起的肉芽肿性疾病，可根据用药史进行诊断（如干扰素、免疫检查点抑制剂、抗肿瘤坏死因子药物）。

➤铍中毒，可通过患者接触史和淋巴细胞试验诊断。

➤异物肉芽肿，可通过患者暴露史和组织病理学检查诊断。

结语

肺结节病的诊断需出现特征性临床表现、影像学特征且活检病理学提示非坏死性上皮细胞样肉芽肿，并需排除其他已知原因的肉芽肿性疾病，鉴别诊断尤为重要。而是否需要进行活检应视患者临床表现而定，如出现高度支持结节病诊断的临床特征，可直接考虑结节病可能。

参考文献：

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4. 张倩,黄慧,徐作军.肺结节病的诊治进展[J].临床内科杂志,2020,37(10):684-688.