[[[expert-person]]]

近年来，血液肿瘤领域各种类型的新药层出不穷，为血液肿瘤患者带来了治疗曙光。那么2022年国内血液肿瘤新药的审批上市情况如何呢？国家药品监督管理局药品审评中心杨志敏主任在第7届白血病·淋巴瘤国际高峰论坛上以“2022年中国血液肿瘤创新药审评情况报告”为题，从新药注册情况、新药研发和未来思考三个方面进行了汇报。

血液肿瘤新药注册情况

2021.1-2022.10抗肿瘤药物的新药临床试验申请（IND）数量约占全部IND申请的一半，其中血液肿瘤IND申请数量约占抗肿瘤IND申请的20%；2021.1-2022.10抗肿瘤药物的新药上市许可申请（NDA）数量约占全部NDA的31.1%，其中血液肿瘤NDA申请数量约占抗肿瘤NDA申请的20%。

截至2022.11，国内共计9个血液肿瘤新药获批，其中7个上市，2个新增适应症。2022年批准的肿瘤新药约20种，其中血液肿瘤新药占比显著，为9种，其中7种优先审评审批，4种为附条件审批；由于血液肿瘤临床试验纳入的患者多为末线治疗，附条件审批在血液肿瘤药物的上市中较为常见；此外，相较于肺癌和肝癌等实体瘤，接受境外数据获批上市的血液肿瘤药物占比较高。

2018.1-2022.11批准上市的血液肿瘤药物共36个，新增适应症10个，具体如图1。杨志敏主任表示，国家药品监督管理局正在致力于完善和优化审批模式，希望更快地为患者带来疗效显著的新药；此外需要注意的是，近5年来国内上市的国产新药（图1标红的药物），如泽布替尼、奥布替尼等，都是在国外研发的靶点基础上开发出的新药，尽管这些新药疗效显著，但国内自主研发靶点的药物有所欠缺，还需进一步努力。

图1

血液系统肿瘤的新药研发

杨志敏主任表示，与实体瘤相比，血液肿瘤包含以下特征：以骨髓、淋巴组织侵犯为主，不易出现脑转移、肝转移等表现；异质性强；患者个体的疾病特征相对明确；更易检测和发现生物学标志物；药物更易达到肿瘤部位。

包括抗体药物偶联物、双特异性抗体药物和嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法在内的各种类型肿瘤新药的首批适应症都是血液系统肿瘤。2011-2020年血液系统疾病（包括血液肿瘤）的新药研发成功率为23.9%，在众多领域中排名第一，而新药研发成功率在实体瘤领域仅为5.3%。尽管血液肿瘤的新药研发成功率很高，但仍有失败的案例：III期GOYA试验（奥妥珠单抗联合CHOP[环磷酰胺/多柔比星/长春新碱/泼尼松]方案vs R[利妥昔单抗]-CHOP方案一线治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤[DLBCL]）、CHRONOS-3试验（PI3K抑制剂[Copanlisib]联合利妥昔单抗vs利妥昔单抗单药治疗复发难治性非霍奇金淋巴瘤[NHL]）和DREAMM-3 III期试验（belantamab mafodotin单药vs泊马度胺联合低剂量地塞米松三线治疗多发性骨髓瘤[MM]）。杨志敏主任表示，上述三个失败的案例并不是因为新药疗效不好，相反在其他瘤种和后线治疗的相关临床试验中，这些新药的数据都非常好，这更能带来反思：我们要以患者为中心的理念贯穿新药研发的全过程，根据患者未被满足的临床需求，基于新药自身的作用特点，制定科学合理的新药研发策略和具体临床试验方案。

血液肿瘤新药研发的关注要点是什么呢？杨志敏主任表示，对于新药的早期探索需要考虑以下方面：①是否采用“篮子”设计，例如，同为B细胞淋巴瘤的DLBCL和滤泡性淋巴瘤是否应放入同一个试验中，②药物剂量如何选择，③是否开展多组剂量和给药方案，④是否需要预激滴定剂量，如何选择合适的滴定方案，⑤单药和联合的剂量如何考虑，人群如何探索；对于确证性研究需要考虑以下方面：①治疗线数前推，还是与探索性研究获得较好数据的患者人群同一线，②单药还是联合，③双终点还是单终点，④替代指标显著改善的标准，⑤替代指标显著改善与安全性之间的权衡，⑥完全缓解率（CRR）和微小残留疾病（MRD）的显著改善能否预测远期临床获益。

未来新药研发的思考

对于未来新药研发的思考，杨志敏主任从以下方面进行说明：

①血液肿瘤领域还应加强基础研究，进一步明确血液肿瘤患者的形态学特征、免疫学表型、分子和细胞遗传学特征，从而发现新的潜在治疗靶点，采用更精准的治疗策略；

②生物学标志物在药物研发中有重要价值，在全面了解疾病的生物学特征的基础上，可以采用多通路多位点精准区分患者人群；

③在没有明确生物学标志物的情况下，关注中高危患者人群是重要的富集策略，例如III期随机对照POLARIX试验证实了Pola联合R-CHP方案一线治疗DLBCL效果优于R-CHOP方案，与上文中试验过程相似但失败的GOYA试验相比，该试验成功是由于更好地富集了优势人群（纳入的中高危患者占比较高）；

④精准人群，特别是针对T细胞相关肿瘤的免疫治疗的人群选择，应该充分结合疾病发生机制和药物作用机制进行研究；

⑤剂量和给药方案也应慎重考虑，需要在疗效和安全性之间做好平衡；

⑥研究需要更加精巧科学的设计，例如：末线探索研究显示突出疗效之后，是否治疗线数前推？是单药还是联合？等等这些问题需要进一步探讨；

⑦国内的临床试验更应关注中国患者人群的特征，包括预后因素的差异、耐受性的差异和药物代谢的差异等；

⑧恶性肿瘤逐步呈现慢性病特征，长期用药安全性不容忽视。

小结

杨志敏主任总结道，血液肿瘤药物的研发突飞猛进，国家药品监督管理局也发布了许多临床试验相关的指导原则。“人民至上，生命至上”，希望通过各方的努力，未来有更多新药能够上市帮助血液肿瘤患者获得更好的有效治疗。

杨.png

杨志敏副主任

医学博士、主任医师、移植与免疫治疗病区副主任

中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤专委会青委会副主任委员

中国人体健康科技促进会淋巴瘤专委会副主任委员

中国医药教育协会淋巴瘤分会常委兼秘书长

北京抗癌协会淋巴血液肿瘤专委会常委兼秘书长