既往研究发现，对于合并糖尿病的慢性肾脏病（CKD）或糖尿病肾病（DKD）的患者而言，联合使用非奈利酮+钠葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT-2i）是一种有效降低患者尿白蛋白肌酐比（UACR）的方法。然而，该联合给药方案对未合并糖尿病CKD患者是否依然有效呢？其安全性是否与DKD或合并糖尿病的CKD患者一致呢？

2023年9月26日，CKJ发布了一项来自丹麦的单中心、前瞻性、随机开放标签的临床研究结果，研究结果表明，对于未合并糖尿病CKD患者，与达格列净或非奈利酮单用相比，联合给药降低UACR的疗效更佳，安全性较好。

图1 研究概要

研究设计

这是一项单中心、前瞻性、随机开放标签的临床研究，旨在探究达格列净+非奈利酮对于未合并糖尿病CKD患者的疗效与安全性。该研究的纳入标准为：①年龄18~80岁；②基线估算肾小球滤过率（eGFR）在25~45ml/min/1.73㎡之间；③UACR在150~2000mg/g之间；④接受血管紧张素转化酶抑制剂(ACEi)或血管紧张素受体拮抗剂（ARB）最大耐受剂量治疗至少4周。排除标准为肾移植受者、合并糖尿病、常染色体显性多囊肾病、收缩压＞160mmHg、舒张压＞100mmHg、血钾＞4.5mmol/L、血钠＜130mmol/L，活动性恶性肿瘤、射血分数＜40%的心力衰竭、活动性肾小球疾病或其他需要接受免疫抑制疗法的疾病。

纳入研究的患者按照1:1分为两组，分别为起始达格列净组和起始非奈利酮组。起始达格列净组的患者在前4周接受达格列净（10mg/d）的治疗，起始非奈利酮组的患者在前4周接受非奈利酮（20mg/d）的治疗。治疗4周后，两组患者均接受达格列净（10mg/d）+非奈利酮（20mg/d）的联合治疗，为期4周（图2）。研究人员提示，4周的治疗期足以观察非奈利酮和达格列净对患者UACR的疗效。

图2 研究设计

备注：蓝色为起始非奈利酮组，红色为起始达格列净组。

研究的主要终点为UACR。次要终点为测量的肾小球滤过率（mGFR）、eGFR、血压、24h蛋白尿和体重。安全性终点为血钾、尿路感染，以及任何导致患者停药的不良事件。

研究结果

该研究共计入组20例患者，所有患者无失访，均纳入了最后的数据分析。两组患者的年龄、mGFR、eGFR、UACR、血钾、血压等无显著差异，但是在身体质量指数（BMI）方面，起始非奈利酮组（30.6kg/㎡）显著高于起始达格列净组（24.9kg/㎡）。

01.主要终点

总体而言，两组患者在接受为期8周的治疗后，UACR显著下降了36%（95% CI，24%~46%；P＜0.001）。

非奈利酮对蛋白尿的影响较为显著。在起始非奈利酮组的前4周，患者的UACR显著下降了24%（95% CI，11%~36%;P = 0.004）；在起始达格列净组的后4周，即加用非奈利酮后，该组患者的UACR显著下降了34%（95% CI，18%~47%；P = 0.002）。非奈利酮的降蛋白尿疗效在两组之间无显著差异（P = 0.35）。总体而言，非奈利酮对两组患者UACR的影响为-29%（95% CI，-39%~-18%；n = 20）。

达格列净对蛋白尿也有一定影响。在起始达格列净组中，前4周患者UACR的变化为-8%（95% CI，-22%~9%；P = 0.34）；在起始非奈利酮组的后4周中，即加用达格列净后，患者UACR的变化为-10%（95% CI，-28%~12%；P = 0.35）。总体而言，达格列净对两组患者UACR的影响为-9%（95% CI，-21%~5%；n = 20）。

起始非奈利酮组和起始达格列净组患者的UACR变化见图3。

图3 UACR的变化曲线

备注：蓝色为起始非奈利酮组，红色为起始达格列净组

02.次要终点

在mGFR方面，两组都出现下降，平均为-7ml/min（95% CI，-8~-5；P＜0.001；图4）。eGFR也有类似规律，但降幅相对较小。与基线相比，联合治疗可以使收缩压（-10mmHg；95% CI，-13~-6；P＜0.001）和舒张压（-6mmHg；95% CI，-9~-4；P＜0.001）显著降低。24h蛋白尿水平则与UACR变化一致，无显著差异。在体重方面，两组患者的体重从基线的84.3kg降至8周后的83.4kg，平均改变-0.9kg（95% CI，-1.6~-0.3；P = 0.006）。

图4 mGFR的变化曲线

备注：蓝色为起始非奈利酮组，红色为起始达格列净组

03.安全性治疗终点

与单药治疗相比，在联合治疗阶段，起始非奈利酮组的血钾水平平均下降了0.1mmol/L，起始达格列净组则升高了0.4mmol/L。此外，起始非奈利酮组有1例、起始达格列净组有2例患者的血钾一过性＞5.0mmol/L，但调整剂量后恢复正常。整个研究期间无尿路感染报告，不良事件的等级皆为轻度，无任何患者需要停药。

研究讨论

这项研究提示，对于未合并糖尿病CKD患者，与单用达格列净或非奈利酮相比，联合用药的降蛋白尿疗效更好。此外，无论是先用达格列净还是非奈利酮，联合用药的最终疗效无显著差异。

ROTATE-3研究表明SGLT-2i+非奈利酮可以显著降低患者的UACR水平，达53%。而本研究的UACR下降水平仅为36%，其原因与入组标准不同相关。ROTATE-3研究中，大部分入组的CKD患者合并糖尿病，而本研究并未合并糖尿病。既往研究明确认为，在SGLT-2i单药治疗的研究中，与未合并糖尿病的CKD患者相比，合并糖尿病CKD患者的蛋白尿更易下降，且降幅更大。

此外，联合治疗是相对安全的治疗方式。非奈利酮可以影响血钾，而SGLT-2i可能使eGFR或mGFR在短时间内下降。因此，学者们担忧两者联合会不会增加高钾血症和急性肾损伤（AKI）的发生风险。本研究表明，联合治疗的血钾升高可防可控；同时，虽然mGFR/eGFR会出现下降，但是短期内不会发生需要停药或接受紧急起始透析治疗的AKI。

在机制上，非奈利酮和达格列净可谓互补。非奈利酮具有抗炎和抗纤维化的作用，达格列净则可以降低肾小球高滤过，减少代谢需求，改善肾氧合。因此，两者联合则是通过多机制共同改善肾脏功能，使患者获益。

研究人员提示，下一步应该开展大规模随机对照研究，并且延长干预和随访时间，以明确联合治疗的长期获益与风险，确定持续用药时间、剂量、需要监测的指标等相关问题。

总的来说，这项前瞻性研究提示，未合并糖尿病CKD患者也可以因联合治疗的方案获益，未来可以对此进行更多研究。