阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）是一种罕见且致命的血液系统疾病。目前，我国PNH治疗手段十分有限，患者存在溶血控制不佳、频繁输血等多重困境，临床需求亟待满足。中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）张凤奎教授和团队开展了一项关于“双靶点补体抑制剂KP104在既往未接受过补体抑制剂治疗的PNH患者中的疗效和安全性”研究，并且这项研究入选了2023 ASH大会的口头报告（摘要号：572）。与会期间，医脉通特邀张凤奎教授接受采访，为我们分享这项研究的精彩内容。

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单一补体途径尚存溶血风险，PNH临床治疗需求仍未满足

PNH是一种罕见、可危及患者生命健康的血液系统疾病，以补体通过末端途径和替代途径激活介导的血管内溶血和血管外溶血为特征。目前，C5补体抑制剂已成为PNH的标准治疗方案，其作用机制是通过靶向C5，抑制补体末端途径，达到阻断血管内溶血、减少血栓风险以及改善患者生存的效果。但由于近端补体替代途径激活导致血管外溶血，大部分接受治疗的患者仍存在贫血。补体替代途径抑制剂能够增强血液学反应，但在没有C5补体抑制剂的情况下，患者发生危及生命的突破性溶血和血栓栓塞事件的风险尚未可知。目前，PNH的治疗选择仅限于解决单一补体途径，补体抑制剂治疗后患者仍面临着溶血风险。因此，同时抑制补体末端途径与替代途径或能为解决PNH的治疗局限性提供最佳治疗选择。

双靶点补体药物取得突破进展，KP104为患者带来全新治疗选择

KP104是一种双功能抗C5/H因子融合蛋白，可抑制末端途径和替代途径的激活（图1）。张凤奎教授和团队开展了一项开放标签II期研究（NCT05476887），旨在评估KP104在既往未接受过补体抑制剂治疗的PNH患者中的疗效、安全性、耐受性、药代动力学（PK）和药效学（PD）。这项研究包括KP104初始治疗期（12-13周）和9个月扩展治疗期。初始治疗期包括三个队列，每个队列纳入6例患者（图2）。具体给药方案如下：

队列1：1200mg IV（第1天）+720mg SC QW（第8天开始）

队列2：2400mg IV（第1天）+1920mg SC Q2W（第8天开始）

队列3：3600mg IV（第1天）+2880mg SC Q2W（第8天开始）

图1

图2

截止至2023年11月7日，18例患者完成了24/25周KP104治疗并继续进行开放标签扩展（OLE）试验。这些患者平均年龄为37.1（±14.8）岁，基线平均血红蛋白（Hb）和乳酸脱氢酶（LDH）水平分别为7.0（±1.5）g/dL和1831.3（±478.6）U/L。10例（55.6%）患者先前被诊断为再生障碍性贫血，1例（5.6%）患者既往伴有骨髓增殖性肿瘤。

24/25周治疗期结束时，KP104在三个队列（n=18）中均达到关键临床疗效终点。18/18例（100%）患者Hb水平增加（≥2g/dL），且较基线平均增加了5.2-6.4g/dL（图3）。

图3

24/25周时，10/18例（56%）患者达到正常Hb水平（≥12g/dL），其余患者接近正常Hb水平（图4）。

图4

治疗2周内，患者平均LDH水平迅速下降至接近正常水平（1xULN）并且得到维持（图5）。24/25周治疗期结束时，15/18例（83%）患者平均LDH水平＜1.5xULN，13/18例（72%）患者平均LDH水平＜1xULN。

图5

KP104治疗后第1天至24/25周期间，18/18例（100%）患者均无需进行红细胞输注。KP104在疲劳（FACIT-F）评分中表现出临床意义上的显著改善，且安全性和耐受性良好，未观察到≥3级治疗期出现的不良事件（TEAE）（图6）。

图6

有效控制血管内与血管外溶血，KP104治疗前景值得期待

这项II期研究的中期结果表明，KP104在既往未接受过补体抑制剂治疗的PNH患者中展现出良好的疗效和安全性，血管内溶血与血管外溶血均得到有效控制。作为一种具有独特作用机制的“First-in-Class”双靶点补体药物，KP104具有广阔的治疗前景。此外，这些研究数据也证实靶向末端途径和替代途径的双靶点补体抑制剂KP104或可解决目前PNH患者应用单一补体途径抑制剂相关的治疗缺口，并且支持KP104作为PNH患者的最佳治疗方案进一步应用于III期研究。相信未来这种双靶点补体抑制剂能够减少PNH患者对复杂联合治疗的需求，使PNH患者获得新生！

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张凤奎教授

博士、主任医师、教授、博士生导师

中国医学科学院血液病医院（血液学研究所）贫血诊疗中心主任

中国医学科学院血液病医院（血液学研究所）国家新药临床试验机构主任

研究方向：造血系统红细胞疾病临床及实验研究

率先系统报告我国大颗粒淋巴细胞白血病、先天性红细胞生成异常性贫血、再障造血细胞遗传不稳定性、一线应用ATG联合CsA及大剂量环磷酰胺治疗再障等

《中华血液学杂志》副总编和多个血液专业杂志编委

主持和参与多项课题研究，发表论文九十余篇

曾多次被评为先进工作者、优秀共产党员、医科院优秀教师和天津市“五一劳动奖章”