Daprodustat是一种低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHI），也是新型的肾性贫血治疗药物。目前，许多研究表明，对于慢性肾脏病（CKD）患者，不论是否接受血液透析，Daprodustat均安全有效，不劣于红细胞生成刺激剂（ESA）。对于部分患者而言，Daprodustat可能需要高频给药（1周3次）。那么，在这种给药方案下，Daprodustat可否安全、有效地用于血液透析患者呢？

2022年8月2日，CJASN发表了最新的ASCEND-TD研究数据。该研究发现，对血透患者而言，Daprodustat高频给药方案安全有效，不劣于ESA。

研究设计

ASCEND-TD是一项全球多中心、双盲、随机、对照的3期临床研究，旨在比较Daprodustat和ESA的安全性和有效性。纳入患者为合并贫血的CKD血液透析（血液透析史＞90天，每周至少3次）患者，患者接受ESA达依泊汀α治疗≥8周且合并贫血，基线时患者血红蛋白在8~11.5g/dL。

排除标准包括：52周内计划肾移植，铁蛋白≤100ng/ml或转铁蛋白（TSAT）≤20%，非CKD原因引起的贫血，存在消化道出血，筛选期后8周内出现心血管事件，随机分组后2年内出现恶性肿瘤。

本研究包括了3个阶段，分别为4周的筛选期、52周的治疗期以及4~6周的随访期。在治疗期中，又分为稳定期（1~28周）和评估期（28~52周）。在稳定期，研究人员滴定剂量使患者血红蛋白维持在10~11g/dL之间；在评估期，研究人员主要评估药物的安全性和有效性。

以2:1 比例将患者随机分为Daprodustat组和ESA（阿法依泊汀）组，Daprodustat组每周使用3次药物，而ESA组接受1次治疗。研究双盲设计，ESA组其余2次给药均为安慰剂。

主要终点为第28-52周较基线时血红蛋白的平均变化，主次要终点是截至第52周时，平均每月静脉补铁剂量。其他次要终点还包括：①基线与第52周时，血红蛋白的变化情况；②血红蛋白应答率，定义为评估期间血红蛋白水平维持在10~11.5g/dL；③接受紧急治疗或输血治疗的情况；④患者血压的变化情况。

研究结果

Daprodustat组纳入270例患者，ESA组纳入137例，总计407例，平均年龄59（49~69）岁，男性占57%，平均血红蛋白10.6（10.0~11.1）g/dL，铁蛋白574（344~924）ng/ml，转铁蛋白33（27~43）%。最终，289（71%）例患者完成了治疗，其中Daprodustat组192例，ESA组97例。

在主要终点方面，Daprodustat的平均治疗差异不劣于ESA组（Daprodustat-ESA = -0.05；95% CI，-0.21~0.10）。在评估期间，Daprodustat组的平均血红蛋白值为10.45（0.55）g/dL，而ESA组为10.51（0.85）g/dL。

在次要终点方面，Daprodustat组的血红蛋白应答率为80%，ESA组则为64%。此外，Daprodustat组中血红蛋白低于10.0g/dL或高于11.5g/dL的患者比例低于ESA组。Daprodustat组的平均每月静脉补铁量虽然低于ESA组，但组间差异无统计学显著性。在整个试验期间两组TSAT相似，而血清铁蛋白和铁调素的下降速率相似。

Daprodustat组紧急治疗和输血抢救的发生风险较低，有6例（2%）患者；ESA组有2例（2%）患者因符合紧急治疗或挽救标准而停止治疗。在输血治疗方面，Daprodustat组有21例（8%）的患者进行了输血治疗，总发生率为22.40/100人-年，而ESA组则为16例（12%）患者接受了输血治疗，总发生率为52.38/100人-年。

在血压方面，基线时，两组接受降压药物的患者比例相似，且血压水平相似，并且在52周的治疗过程中，两组血压变化也相似。但是Daprodustat组透析治疗后的血压升高事件（n=151[56%]）少于ESA组（n=91[67%]）。模型估计的血压升高率为0.70（P=0.009）。

在安全性方面，不良事件、与药物相关的不良事件或严重不良事件在两组之间无显著差异。治疗期间，Daprodustat组（75%）和ESA组（79%）发生不良事件的百分比相似。

总的来说，对合并贫血的透析患者，Daprodustat高频给药（1周3次）方案安全有效，不劣于ESA。目前，肾性贫血患者的治疗选择有限，而Daprodustat的高频给药方案（1周3次）或可更好的服务于这些患者，改善临床预后。

参考文献：1. Coyne DW, Singh AK, Lopes RD, et al. Three Times Weekly Dosing of Daprodustat versus Conventional Epoetin for Treatment of Anemia in Hemodialysis Patients: ASCEND-TD: A Phase 3 Randomized, Double-Blind, Noninferiority Trial. Clin J Am Soc Nephrol. 2022 Aug 2:CJN.00550122.