一位37岁的青年白人男子来门诊就诊。该患者18岁的时候诊断为纯合子家族性高胆固醇血症，他父亲42岁的时候死于大面积心肌梗死。

他有两个叔叔先后在39岁和45岁时猝死。那时（18岁明确诊断时）他的LDL-C是13.71 mmol/L（530 mg/dl），他开始服用他汀，医生建议他采用血浆分离术治疗方案。

该患者自述服用他汀7个月以后自行停用，理由是“不喜欢服用他汀的感觉”。并且他也停止了接受血浆分离术的治疗方案，因为他每次去医疗中心接受治疗需要3.5小时的车程，而且他的医保只能报销大约30%的费用。专科医生鼓励他考虑肝移植的建议，但是他拒绝了这一建议。

35岁的时候，他发生了下壁心肌梗死，在进行心导管检查时，发现他有弥漫性的多根多处的血管病变，他的左主干阻塞80%，回旋支近端阻塞75%，右冠中段完全闭塞。他接受了这三支血管的搭桥术，术后没有并发症出现。

请回答，该患者的家族性高胆固醇血症与以下哪一种情况有关？

A 肝细胞LDL受体

B 载脂蛋白B

C LDL受体转换蛋白-1

D PCSK9

E ATP结合子膜转运蛋白G5/G8.

美国心脏病学会网站的答题投票选项

正确答案：F（选项A、B、C、D均正确）

答案解释：

FH是一种常见的遗传性疾病,为常染色体显性遗传。FH的发病因人群而异，有着不同的奠基者效应^＊（with a variety of founder effects）杂合子FH(HeFH)和纯合子（HoFH）的在人群中的发病率一般分别为1/500和1/100左右。

FH患者其机体清除循环中LDL-C的能力严重受损，同时还有可能并存其他病因。HoFH的经典和最常见的病因是LDL-受体不表达或LDL受体表达严重缺陷，这就使得肝细胞摄取LDL颗粒的功能严重受损。

目前已经发现，仅LDL受体就有超过1700多个基因突变的位点，而且这一数字还在增加。

载脂蛋白B100 (ApoB100)是LDL颗粒与LDL受体结合的分子通道。ApoB基因缺陷与LDL受体亲和力降低以及清除LDL颗粒的能力降低有关(家族性ApoB100基因缺陷)。LDL受体/LDL颗粒的结合物被肝细胞摄取的过程受肝细胞膜表面的转换蛋白-1影响。这种肝细胞膜表面的低密度脂蛋白受体转换蛋白-1功能的缺失也会使得肝细胞摄取LDL颗粒的能力受损从而导致高胆固醇血症，即常染色体隐性高胆固醇血症。

PCSK9是一种调节LDL受体表达的分子。LDL受体和/LDL颗粒的复合物与PCSK9结合，这种复合物在溶酶体中被水解。如果LDL受体/LDL颗粒复合物未与PCSK9结合，则一旦LDL颗粒在肝细胞胞浆内与LDL受体分离后，LDL受体就会被再次循环到肝细胞表面，重新开始LDL颗粒被摄取的另一个周期。

PCSK9表达增加导致LDL受体表达减少，使得LDL-C和LDL颗粒大幅度升高；相反，当PCSK9基因功能多态性的缺失则LDL-C也明显下降，其发生冠心病事件的风险随之降低。

NPC1L1蛋白的作用是将胆固醇和植物甾醇泵入空肠细胞。在正常情况下，胆固醇被结合到乳糜微粒中，随乳糜微粒分泌至肠外淋巴管中，然后通过胸导管进入中央循环。植物甾醇通过ABCG5/G8甾醇转运体泵入肠道腔内进行清除。β-谷固醇血症与FH的症状极为相似，但β-谷固醇血症与FH的致病基因不同，影响β-谷固醇代谢的ABCG5/G8缺陷，使得植物甾醇转运回肠腔的功能下降，也可能导致患者出现黄瘤以及早发的冠心病。因此高浓度的植物甾醇会导致动脉粥样硬化，其临床症状与FH有相似之处。

名词解释（本词条的解释来自Wikipedia）：

奠基者效应（foundereffects）：即创立者效应，亦称为建立者效应或创始者效应、始祖效应，是遗传漂变的一种形式，指由带有亲代群体中部分等位基因的少数个体重新建立新的群体，这个群体后来的数量虽然会增加，但因未与其他生物群体交配繁殖，彼此之间基因的差异性甚小。这种情形一般发生于对外隔绝的海岛，或较为封闭的新开辟村落等。

有一个很好的例子可以解释此现象：在委内瑞拉的偏僻山村中，人们患上杭廷顿舞蹈症的几率大大高于外界。因为十九世纪初，一位带有杭廷顿舞蹈症基因的妇女，将自己的基因播撒在个别村民中。其后的历史发展并没有再介入新的基因，遂导致全村的人共享了这一病态基因。

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