前言

一年一度的全球肿瘤界盛会——欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会于当地时间10月20日-24日在西班牙马德里召开，前列腺癌领域众多重磅研究结果公布，其中转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）作为疾病终末阶段，其治疗药物的研究颇为火热，进展备受关注。本期益腺学院撷取其中关于核素治疗、聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂和新型内分泌治疗的药物研究报道，以飨读者。

LBA13：[177Lu]Lu-PSMA-617用于未接受过紫杉烷类治疗的mCRPC患者的Ⅲ期研究（PSMAfore）¹

1、研究背景

[177Lu] Lu-PSMA-617（177Lu-PSMA-617）可延长既往接受过雄激素受体通路抑制剂（ARPI）和紫杉烷类治疗的mCRPC患者的影像学无进展生存期（rPFS）和总生存期（OS）。PSMAfore（NCT04689828）研究评估了177Lu-PSMA-617用于未接受过紫杉烷治疗的mCRPC患者。

2、研究方法

入组标准包括：mCRPC，既往ARPI治疗后发生1次进展，≥1个经[68Ga] Ga-PSMA-11 PET/CT确认的PSMA阳性病灶且无排他性PSMA阴性病灶。排除标准包括：准备接受PARP抑制剂治疗，既往接受过系统性放疗（近6个月内）、免疫治疗（sipuleucel-T除外）、化疗（12个月前的新辅助/辅助治疗除外）。患者按1:1的比例随机接受开放标签的177Lu-PSMA-617（7.4 GBq/6周，6个周期）或换用另一种ARPI（阿比特龙/恩扎卢胺）治疗。允许换用ARPI组的患者经盲态独立中心评估（BICR）为影像学疾病进展（rPD）后交叉进入177Lu-PSMA-617组。研究终点包括：主要终点rPFS（PCWG3/RECIST v1.1标准），关键次要终点OS，次要终点前列腺癌患者生存质量测定量表（FACT-P），探索性研究终点客观缓解率/缓解持续时间（ORR/DOR）等。在156例rPFS事件时进行首次分析，在125例死亡事件时进行第2次中期分析。

3、研究结果

共468例患者按1：1的比例随机化，两组基线特征相似。在首次分析（中位随访时间7.3个月，N=467）中，达到主要终点rPFS（HR 0.41；95%CI 0.29-0.56；p＜0.0001）。第2次中期分析的结果类似，177Lu-PSMA-617组的中位rPFS显著长于换用ARPI组（12.02个月 vs 5.59个月；HR 0.43，95%CI 0.33-0.54），详见图1。

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图1 两组的主要终点rPFS

亚组分析数据也支持177Lu-PSMA-617在不同亚组中rPFS的获益，详见图2。

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图2 更新的rPFS亚组分析森林图

对于有基线可测量病灶（RECIST v1.1标准）的患者，177Lu-PSMA-617组和换用ARPI组的ORR分别为50.7%（95%CI 38.6%-62.8%）和14.9%（95%CI 7.7%-25.0%），完全缓解率分别为21.1%和2.7%；中位DOR分别为13.63个月（95%CI 11.56-NE）和10.05个月（95%CI 4.63-NE），详见图3。

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图3 两组有基线可测量病灶患者的影像学缓解情况

对于生化指标PSA，177Lu-PSMA-617组和换用ARPI组确认PSA下降≥50%的患者比例分别为57.6%和20.4%，详见图4。

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图4 两组的PSA瀑布图

此外，对于生活质量相关的次要终点，如中位至有症状的骨骼事件发生时间（HR 0.35，95%CI 0.22-0.57）、FACT-P总评分（HR 0.59，95%CI 0.47-0.72）、BPI-SF疼痛强度量表（HR 0.69，95%CI 0.56-0.85）等，177Lu-PSMA-617组均更具优势。

第2次期中分析时，126/146（84.2%）例患者被评估为rPD，停止ARPI治疗并交叉至177Lu-PSMA-617组接受治疗。交叉校正后的结果显示，177Lu-PSMA-617组患者有OS获益的趋势（HR 0.80，95%CI 0.48-1.33），但未经校正的OS则无（HR 1.16，95%CI 0.83-1.64），详见图5。

5（上.png 5（下.png

图5 经过交叉校正（上）和未经校正（下）的OS

在安全性方面，177Lu-PSMA-617组与换用ARPI组≥3级不良事件（AE）的发生率分别为33.9%（最常见的为贫血和口干）和43.1%；严重AE的发生率分别为20.3%和28.0%；导致剂量调整的AE发生率分别为3.5%和15.1%，导致停药的AE发生率分别为5.7%和5.2%。

4、研究结论

在未接受过紫杉烷类治疗的PSMA阳性mCRPC患者中，与换用另一种ARPI相比，177Lu-PSMA-617可以延长患者rPFS且安全性良好。

LBA85：尼拉帕利（NIRA）联合醋酸阿比特龙加泼尼松（AAP）作为同源重组修复（HRR）基因突变的mCRPC患者的一线治疗：MAGNITUDE研究的三年更新数据和最终分析²

1、研究背景

有HHR，特别是BRCA1/2基因突变的mCRPC患者的预后较差，MAGNITUDUI研究（NCT03748641）是目前入组此类患者人数最多的III期研究（N=225），之前的首次分析结果显示，与安慰剂+AAP相比，NIRA+AAP作为一线治疗显著改善了BRCA+mCRPC患者的rPFS（HR 0.53，95%CI 0.36-0.79，p=0.001）。本次大会报告了该研究的最终OS结果。

2、研究方法

符合入组条件的HRR+mCRPC患者（N=423）按照1：1的比例随机接受NIRA+AAP（N=212）或安慰剂+AAP（N=211）作为一线治疗。本次最终分析正式评估了次要研究终点OS和至细胞毒性化疗时间（TCC），并更新了BRCA+患者的至症状进展时间（TSP）和患者报告的结局（PRO）以及所有HRR+患者中的安全性数据。

3、研究结果

最终分析共纳入225例BRCA+患者，其中113例接受NIRA+AAP治疗，中位随访时间为35.9个月。未经校正的OS最终分析结果显示，NIRA+AAP和安慰剂+AAP组的中位OS分别为30.4个月和28.6个月（HR 0.788，95%CI 0.554-1.120，名义p=0.1828），NIRA+AAP有OS获益趋势，详见图6。平衡基线数据后，多变量分析结果支持NIRA+AAP组的OS获益（HR 0.663，95%CI 0.464-0.947，名义p=0.0237）。

图6 未经校正的OS最终分析

NIRA+AAP组和安慰剂+AAP组因疾病进展而终止治疗的患者比例分别为53.1%和76.8%，后续接受延长生命治疗（包括PARP抑制剂和化疗等）的患者比例分别为70%和86%。

在次要研究终点TSP（HR 0.562，95%CI 0.371-0.849，名义p=0.0056）和TCC（HR 0.598，95%CI 0.387-0.924，名义p=0.0192）中，NIRA+AAP亦表现出持续的临床获益，详见图7。

图7 两组的TSP（左）和TCC（右）

在更长的随访时间中，未观察到新的安全性信号，整体安全性与之前的分析一致。在特别关注的AE方面，两组发生率的差异主要体现在NIRA的血液学毒性，详见表1。

表1 所有HRR+患者特别关注的AE

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4、研究结论

延长随访时间的最终分析显示，NIRA+AAP可为BRCA+mCRPC患者带来OS获益，且在TSP、TCC和PRO等方面均有改善，安全性与既往NIRA及其他PARP抑制剂的报道一致。本研究结果支持NIRA+AAP作为BRCA+mCRPC患者新的一线标准治疗方案。

1827P：恩扎卢胺（ENZ）和醋酸阿比特龙（ABI）在未接受过化疗的mCRPC患者中的真实世界OS3

1、研究背景

目前尚无头对头的Ⅲ期研究比较ENZ和ABI的OS。之前基于法国和中国台湾的医疗卫生保险系统数据的研究显示，ENZ的真实世界OS优于ABI4,5。本研究基于美国Medicare医疗保险数据库，比较了ENZ和ABI作为一线治疗用于未接受过化疗的mCRPC患者的OS。

2、研究方法

回顾性分析美国Medicare数据库，纳入2014年9月10日至2017年5月31日间有过至少1次前列腺癌医疗保险赔付，且为转移性疾病、未接受过化疗、一线治疗方案为ENZ或ABI的成年男性。采用逆概率加权（IPTW）校正潜在的基线混杂因素，进行Kaplan-Meier分析以评估总体和根据基线特征定义的亚组OS。

3、研究结果

共纳入2911例一线治疗为ABI和2595例一线治疗为ENZ的患者。与ENZ组相比，ABI组基线时长期使用皮质类固醇药物的患者比例较高，糖尿病患者比例较低，其余基线特征相似。ABI组和ENZ组的中位随访时间分别为19.1个月和20.3个月。在总人群中，ABI组经IPTW校正的中位OS显著短于ENZ组（20.6个月 vs 22.5个月，HR 1.10；95%CI 1.04-1.16；p＜0.001），详见图8。

图8 ABI组和ENZ组经IPTW校正的OS

亚组分析结果显示，与ENZ相比，ABI在≥75岁、白人、所有社会经济地位阶层、基线存在合并症（心血管疾病、糖尿病、肾脏疾病）的患者中的OS显著较短，详见图9。

图9 总体和不同亚组mCRPC患者经IRTW校正后的OS森林图

在仅接受新型内分泌药物作为一线治疗的患者中，ABI组（N=1168）较ENZ组（N=1075）经IPTW校正的中位OS显著较短（10.6个月[9.6-11.7] vs 13.6个月[12.4-15.1]，HR 1.16[1.06-1.27]，p=0.001）。

4、研究结论

在大规模且有代表性的美国Medicare数据集中，未经化疗的mCRPC患者接受ABI治疗的OS显著短于ENZ。本研究的结果与既往真实世界研究的结果一致，显示其在不同的医疗体系中的可靠性。此结果对年龄较大及具有合并症的患者可能更具重要意义。

参考文献：

1. O. Sartor, et al. 2023 ESMO. LBA13.

2. K.N.N. Chi, et al. 2023 ESMO. LBA85.

3. D.J. George, et al. 2023 ESMO. 1827P.

4. Scailteux L-M, et al. Am J Epidemiol. 2021;190(3): 413-422.

5. Lin Y-T, et al. Front Pharmacol. 2021;12: 669236.

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审批号：DIP-CN-011700 有效期至2024年10月30日