文献评述丨哪些CKD患者需要进行基因检测？一文总结（上）中总结了囊性肾病和遗传性肾小球肾炎两大类疾病，具体包括了常染色体显/隐性遗传多囊肾病、肾单位肾痨、遗传性肾病综合征、非典型溶血性尿毒症综合征、Alport综合征、法布雷病等一系列较为常见或罕见的遗传性肾病。

今日，就让我们继续总结先天性肾脏和尿路畸形（CAKUT）、常染色体显性遗传肾小管间质肾病（ADTKD）、肾结石和肾钙质沉积等疾病与基因检测之间的关系，及其管理重点。

一、CAKUT

CAKUT是由各种原因所致的以先天性泌尿系统解剖学异常为临床特征、表型多样的一组疾病,包括肾脏异常（如肾脏停止发育、肾发育不良、肾发育不全、多囊性肾发育不良、异位肾、马蹄肾）、输尿管及膀胱异常（如肾盂输尿管连接处梗阻、输尿管膀胱连接处梗阻或关闭不全、异位输尿管开口、双集合系统）、尿道异常（如后尿道瓣膜）等。值得注意的是，CAKUT是儿童肾衰中最常见的原因，约40%的儿童或青少年透析患者的病因为CAKUT，而成人透析患者的患病率则低于5%。CAKUT的病因与胚胎发育期间肾脏以及尿道的异常发育相关。CAKUT可以表现为只影响肾脏或尿路的疾病，也可以表现为影响多个器官综合征的一部分。

目前，CAKUT的致病基因尚不完全清楚。大部分CAKUT发病呈散发性，但也有部分患者的发病情况呈明显的遗传性。因此，有学者推测，CAKUT的发生与遗传和环境密切相关。超过40个的基因被确定与CAKUT相关，其中HNF1B和PAX2突变被认为是5%~15%CAKUT患者的病因。

临床表现取决于畸形的严重程度，从单侧肾发育异常/畸形，到宫内胎儿死亡；从结构和功能异常（如肾脏发育不良、马蹄肾、盆腔肾、先天性肾积水、膀胱输尿管梗阻、反流等），到由于肾脏功能不良引起的高血压、蛋白尿，上述情况都有可能发生。值得注意的是，与同龄人相比，CAKUT患者更易发生反复感染，感染后患者进展为肾衰的风险有所增加。若患者顺利出生，那么他/她较易在成年前进展为终末期肾脏病（ESKD）。

产科超声和产前筛查有助于早期诊断CAKUT。对于已出生的CAKUT患者，他们的治疗涉及多学科和多种治疗方式。首先，应使用影像学和基因检查明确病因和畸形程度。其次，CAKUT患者的常规随访、手术、肾脏替代治疗（KRT），包括透析或肾移植都是较好的管理手段。由于儿童KRT患者的心血管风险较低，因此他们的生存率优于成人患者。

二、ADTKD

ADTKD既往名称包括髓质囊性肾病（MCKD），青少年型高尿酸血症性肾病（JHN）、遗传间质性肾病、小管间质性肾炎等，这种情况不利于临床诊断和开展相应研究，直至2015年后才被KDIGO命名为ADTKD。目前，尚无ADTKD发病率的具体报道。5大类基因突变可能导致ADTKD，UMOD、MUC1、HNF1B、REN、SEC61A1/SEC61。如果ADTKD患者没有发现基因突变，或为SEC61A1/SEC61基因突变则为ADTKD-NOS亚型。

每种亚型的临床表现略有差异，UMOD突变是最常见的，临床表现为CKD进展和高尿酸血症；MUC1突变患者的常见临床表现为皮质髓质囊肿或髓质囊肿；HNF1B突变又可被称为青壮年型糖尿病（MODY）5型，伴肾囊肿和肾发育不良，肾外临床表现包括胰腺发育不全、早发性糖尿病、子宫异常和低镁血症；REN突变患者的常见临床表现为低血压和高钾血症。大部分突变都是常染色体显性遗传模式，了解患者家族史有助于诊断ADTKD相关疾病。值得注意的是，ADTKD患者的家族成员有可能存在肾功能异常，但未被检出，而基因检测可以帮助患者家属早日确定CKD的患病风险。

三、肾结石和肾钙质沉积

虽然，大部分肾结石是由于多因素造成的，如遗传、环境等，但高达15%患者的病因是单基因突变。对于年轻时发病、阳性家族史的肾结石患者，应对患者及其家属进行基因检测。此外，肾外因素，如听力、视力和神经系统异常也是单基因突变的重要提示。本小结将总结原发性高草酸尿症（PH）、胱氨酸尿症、嘌呤代谢紊乱引起的尿结石、Dent病、Bartter综合征、单核苷酸基因多态性（SNPs）与肾结石。

01.PH

PH是一种与三组常染色体突变相关的隐性遗传疾病，其机制是突变导致酶缺乏，进而导致草酸钙生成增多或代谢减少，进而引起肾结石或钙质沉着。PH1~3型都能导致草酸水平增高，且病因都是因为酶缺乏，但具体缺乏的酶是不同的。PH1型是最常见的PH，约70%~80%的患者受其影响，但是它也是最严重的，约50%的PH1型患者会在较为年轻的情况下进展为ESKD。

该病可能在儿童期间被确诊，但也有部分患者在成人后才发现肾功能异常或草酸钙结石。及时诊断和干预，有利于减缓疾病进展。PH最常见的临床表现为尿草酸水平升高，可通过特定尿代谢物来初步区分亚型，但确诊需要基因检查。医生应根据亚型进行干预，若未区分亚型，则可能干预手段无效。具体干预手段、亚型区分请见“指南共识丨最新原发性高草酸尿症共识公布48项诊断和管理建议”。

02.胱氨酸尿症

胱氨酸尿症是一种常染色体隐性遗传病，由于肾小管的胱氨酸转运体存在缺陷，导致近端小管胱氨酸重吸收减少，使得尿液中的胱氨酸水平升高。在酸碱值正常的尿液中，胱氨酸的溶解度较低，这将促使胱氨酸结石的形成。SLC3A1或SLC7A9是导致胱氨酸尿症的基因突变。患者常在儿童时期就发现结石，常为鹿角状结晶，且经常复发。尿检可发现六方形的胱氨酸结晶，或结石分析显示为100%胱氨酸结石。通过上述临床特征可基本诊断胱氨酸尿症，而基因检测则可证实胱氨酸尿症，但并非必须检查。

一经确诊，所有患者应进行24h尿胱氨酸定量检查，大部分患者24h将排泄超过400mg的胱氨酸，而正常人群则排泄30mg。保守治疗方案为大量饮水、碱化尿液和减少饮水中的钠和动物蛋白摄入量。对于病情严重的患者，可以服用含硫醇的化合物，但此类化合物（如硫普罗宁，备注：超说明书用药）的不良反应较重，因此需要慎用。

毫无疑问，分子遗传学可能改变肾结石的治疗方法，随着更多基因突变和突变体被发现，肾结石和肾钙质沉着的秘密或被我们揭开。不过，肾结石与肾钙质沉着除了与遗传因素相关以外，还与复杂的环境和遗传因素相关。识别这些因素可以有助于降低肾结石相关疾病的发生风险和减少患者进展为ESKD的可能性。

总的来说，既往观念认为肾脏疾病与患者的其他可改变因素相关，如饮食、运动等，但现在的研究表明，遗传因素也对肾脏疾病的发生、发展有较大影响。随着基因检测技术的普及和基础研究的完善，我们对于此类疾病的认识和理解将不断增长，最终可以建立个体化、以患者为中心的CKD管理方法和新型治疗方法。最后，附上所有需要基因检查肾病的汇总表（表1）。

表1 需要基因检查的肾病

备注：ADPKD为常染色体显性遗传多囊肾病、ARPKD为常染色体隐性遗传多囊肾病、aHUS为非典型溶血性尿毒症综合征、CAKUT为先天性肾脏和尿路畸形、ADTKD为常染色体显性遗传肾小管间质肾病、PH为原发性高草酸尿症。肾单位肾痨的具体突变基因请见文献评述丨哪些CKD患者需要进行基因检测？一文总结（上）中的图1。

参考文献

1. Sawaf H, Gudura TT, Dorobisz S, et al. Genetic Susceptibility to Chronic Kidney Disease: Links, Risks and Management. Int J Nephrol Renovasc Dis. 2023 Jan 5;16:1-15.