近日，国家卫生健康委发布《第二批罕见病目录》[1]，皮肤Ｔ细胞淋巴瘤（CTCL）被正式纳入其中，此举从国家层面上体现了对CTCL的重视，有助于进一步提高我国CTCL的诊疗水平，满足CTCL患者的治疗需求。

CTCL是一种非霍奇金淋巴瘤，占所有原发性皮肤淋巴瘤的75％～80％。蕈样肉芽肿（MF）和Sézary综合征（SS）是CTCL最常见的两种亚型，约占所有CTCL的三分之二，可累及患者皮肤、血液、淋巴结和内脏器官。随着对MF/SS发病机制了解的加深，莫格利珠单抗等新型靶向药物为MF/SS患者提供了全新的治疗选择[2-5]。值此之际，Weiyun Z. Ai教授接受采访，就MF/SS的分期系统、治疗原则、新型治疗药物、临床经验以及对MF/SS的诊疗前景等内容进行详细地讲解和分享，以飨读者。

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CTCL患者面临长期战斗，血液分期对于诊断、预后和治疗至关重要

Weiyun Z. Ai教授：CTCL是一种相对罕见的疾病，早期和晚期患者分别占约70%和30%[6]。早期CTCL会严重影响患者的生活质量，而晚期则对生命构成威胁，可能导致死亡。CTCL无法完全治愈，常会反复复发，因此，CTCL的治疗是一场长期的战斗。

既往使用与其他原发皮肤淋巴瘤相同的TNM（T：皮肤；N：淋巴结；M：内脏）分期系统对MF/SS进行分期。直至2007年，欧洲癌症研究与治疗组织（EORTC）重新修订分期后，血液（B）分期被加入TNM分期，即形成TNMB分期。血液分期用于评估血液中存在的CTCL（包括MF和SS）肿瘤细胞数量，在诊断、预后和治疗方面均具有重要意义。诊断方面，对于SS而言，B2期是SS诊断的必要条件，可用于与CTCL相似的皮肤病的鉴别诊断；预后方面，在晚期患者中，B1和B2期与总生存期及疾病特异性生存期相关；治疗方面，研究表明某些药物对于血液累及非常有效，而另一些药物则对大肿瘤块更为有效。因此，可根据药物对具体部位的有效性选择相应的治疗药物 [6-7]。

进行血液分期时需进行流式细胞术和T细胞受体（TCR）克隆性检查。流式细胞术涉及六个标记物，包括CD45、CD3、CD4、CD8、CD7和CD26。流式细胞术需准确把握检查时机，如不确定患者为CTCL或其他皮肤病时、同时考虑MF和SS的诊断（且1B期及以上）时、进行光疗后突然出现肿瘤增大（疾病进展）需重新分期时，上述情况均需行流式细胞术检查。而TCR克隆性检查，可用于协助鉴别淋巴细胞增殖的单克隆性与多克隆性，可使用聚合酶链式反应（PCR）或二代测序（NGS）进行检测[6-7]。而TCR克隆性同样对MF/SS患者的疾病鉴别、预后和治疗选择具有重要意义。

晚期MF/SS治疗应因地制宜，并优先处理威胁生命的部位

Weiyun Z. Ai教授：通常MF/SS的主要病变部位为皮肤，如IIB期（肿瘤期）患者，此时血液分期可为B0或B1期；此外，病变也可为肿瘤块（而非斑片和斑块）、整个病变区域均为红色的III期（红皮病期）病变、淋巴结病变和大细胞转化病变等。上述情况，治疗选择都是不同的。目前存在多种治疗晚期MF/SS的药物可供选择，因此，选择合适的药物至关重要。

若一例患者皮肤上存在大肿瘤块和一些斑片，血液里肿瘤细胞较少。对于此种情况，目前较适合的药物为维布妥昔单抗、普拉曲沙和阿霉素脂质体。若患者的肿瘤细胞主要在血液里，则莫格利珠单抗是非常有效的药物。组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）如西达本胺对血液里的肿瘤细胞亦有杀伤力。

治疗策略制定上，通常优先治疗威胁生命的部位，等该部位基本缓解后，其他部位病变的治疗便可更换成不良反应较轻微的疗法。例如一例患者存在一个大肿瘤块，此时可进行放疗。若存在多个肿瘤块，此时可选择使用维布妥昔单抗。因为长期使用维布妥昔单抗可能导致一些严重不良反应，而仅使用光疗的不良反应相对较轻微。因此，待此患者的大肿瘤块基本缓解后，剩余的斑片和斑块可更换成光疗。

莫格利珠单抗在血液累及患者中具有更佳疗效，联合治疗探索更多可能

Weiyun Z. Ai教授：莫格利珠单抗是一款人源化CC趋化因子受体4（CCR4）单克隆抗体。2022年10月14日，国家药品监督管理局（NMPA）批准莫格利珠单抗用于既往接受过系统性治疗的复发或难治性 SS或晚期（III/IV）MF成人患者，其核心临床研究为MAVORIC研究。

MAVORIC研究[8]是一项Ⅲ期、开放标签、随机对照研究，旨在评估莫格利珠单抗与伏立诺他在既往接受过治疗的CTCL患者中的疗效和安全性。主要终点是无进展生存期（PFS），次要终点是总缓解率（ORR）等。研究结果显示，伏立诺他组的 PFS是3.1个月，而莫格利珠单抗组则高达7.7个月。此外，根据血液累及情况对莫格利珠单抗组患者进行亚组分析显示，B0期、B1期和B2期患者的PFS分别是4.7个月、8.63个月和11.17个月（图1），B0期、B1期和B2期患者的ORR分别是15.6%、25.8%和37.4%。综上所述，莫格利珠单抗治疗存在血液累及的患者会获得更好的疗效。

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图1 总体人群和血液分期亚组患者的PFS

当前，莫格利珠单抗联合其他药物是一个有前景的研究方向。联合治疗有两个理论依据：一，不同的治疗方法对特定部位有更好的缓解；二，联合不同类型的药物可从机制上进行互补。莫格利珠单抗对血液累及的患者效果较好，而对大肿瘤块的效果有待进一步研究。因此有研究者在存在多个肿瘤块的患者中，尝试使用莫格利珠单抗联合放疗方案，或可获得较单药更好的疗效，研究结果值得期待。

MAR的发生需与疾病进展鉴别，而存在MAR亦提示获得更佳缓解的可能

Weiyun Z. Ai教授：多个莫格利珠单抗相关的研究显示，约半数患者会出现莫格利珠单抗相关皮疹(MAR)[9-11]，MAR与疾病进展的鉴别是临床工作中合理使用莫格利珠单抗的关键。鉴别MAR和疾病进展的关键基于以下两个数据：第一，疾病进展通常是CD4占主导，即CD4的检测值大于CD8。若CD4和CD8的比率是逆转或是正常的，表明可能发生MAR而非疾病进展。第二，通常疾病进展患者的TCR克隆为阳性，而出现MAR的患者中只有约10%为阳性。

确诊MAR后，需根据其病变面积的大小来选择处理方案。小面积的MAR可以局部用药治疗，大面积的MAR（如30%体表总面积累及）需系统性口服可的松（类固醇）或甲氨蝶呤。通常考虑MAR是由免疫介导的，所以对于较难处理的严重MAR，可制定脱敏方案进行处理。对于MAR的具体发生机制及表现形式等问题，研究者们正在进一步探索。

多项研究表明，MAR与MF/SS患者更高和更持久的缓解相关，临床实践中的情况亦是如此。目前，研究者认为，莫格利珠单抗除了通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）使肿瘤细胞凋亡外，亦可能通过降低调节性T细胞（Treg）[12]，使患者自身的免疫系统攻击淋巴瘤细胞来发挥作用，更为具体的作用机制正在进一步研究中。此外，因为MAR的出现可能提示更好的疗效，所以对于出现MAR的患者，无需立即停药，可全面评估病情后再决定是否继续使用莫格利珠单抗治疗。

总结

MF/SS是无法治愈、反复复发，且需要长期治疗的疾病，常累及全身多个部位，严重影响患者的生存期及生活质量，亟需重视及改善。莫格利珠单抗的出现为患者提供了新的治疗选择，且为血液累及患者带来了更佳的疗效。未来，希望开展更多莫格利珠单抗等新型药物及创新方案的大型研究，提高MF/SS患者的生存期及生活质量，造福更多MF/SS患者。