肝癌诊疗技术发展日新月异，随着国内外学者的不断探索，靶免联合治疗飞速发展，相关临床研究成绩斐然、捷报频传。卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼（以下简称“双艾组合”）治疗晚期肝细胞癌（HCC）的国际多中心III期临床研究——CARES-310研究取得了总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）双主要终点阳性的结果。医脉通特邀中山大学孙逸仙纪念医院肝胆外科主任、普外科主任陈亚进教授接受采访，就双艾组合在HCC治疗领域的应用前景进行分享。

QQ图片20230823102523.png

靶免联合一线优选，HCC开启综合治疗时代

医脉通：肝癌治疗从曾经的“以外科局部治疗为主”逐渐转变为“以多学科综合治疗为主”，伴随着肿瘤生物学等领域的进展，肝癌诊疗技术也进行着快速更新，联合使用免疫治疗和靶向治疗进行转化治疗，为肝癌诊疗带来了突破性进展。目前靶免联合治疗已经成为晚期HCC一线治疗中的优选方案。作为外科领域的权威专家，您如何看待靶免联合治疗在HCC治疗中的角色转变？

陈亚进教授：HCC治疗的发展经历了从局部治疗到局部联合系统治疗，再到多学科综合治疗的过程。甲胎蛋白筛查的出现，使临床医师更早、更多地发现早期肝癌的患者，为开展手术治疗创造条件。同时，手术技术的发展使得肝脏肿瘤手术的“禁区”不断被突破，推动手术向更精准化、微创化、安全化的趋势发展，为提高肝癌患者生存做出了重要的贡献。早在上世纪八十年代末、九十年代初，汤钊猷院士就提出了HCC治疗的八字方针——早期、积极、综合、特异，事实证明HCC治疗的发展也正是按照这八字方针来进行的。2008年以后，靶向治疗的诞生，延长了患者的生存时间，使系统治疗在HCC治疗领域占据了一定地位。而后，免疫治疗的进步再次将HCC的系统治疗提升至一个新的高度——靶免联合较单药治疗取得了更好的效果。随之，不同靶免联合方案的相继出现，大幅度提升了HCC患者的生存率和客观缓解率，同时也使部分晚期HCC患者从不可手术变为可手术，为手术治疗创造了更多机会。而现阶段HCC治疗策略已经进化到多维度联合、多模式序贯，以及多学科协作的治疗模式，比如将局部治疗和系统治疗进行优化组合，使HCC治疗的总体疗效得到了提升。

高缓解、长生存，双艾组合独具临床优势

医脉通：自2023年1月31日获得国家药品监督管理局批准用于晚期肝细胞癌的一线治疗以来，双艾组合的应用成为临床热点，能否请您简要分享以下您及团队使用双艾组合的临床经验与体会？

陈亚进教授：继双艾组合被国家药品监督管理局（NMPA）批准为晚期肝细胞癌一线治疗的方案之后，最新刊出的2023年7月版《The Lancet》杂志上全文刊登了CARES-310研究结果。NMPA的批准和《The Lancet》的见刊，彰显了双艾组合在晚期HCC一线治疗中的地位。既往的II期临床研究显示¹，双艾组合的客观缓解率高达45.7%（mRECIST）。越来越多的患者临床应用结果也显示，不管是双艾组合联合局部治疗方案，还是本中心近期探索出的双艾组合联合全身化疗的方案，都取得了非常好的疗效。以双艾组合联合化疗的方案为例，其具有四个方面的优势：第一，客观缓解率达到了约60%，转化成功率超过50%；第二，即使对于经其他靶免治疗方案治疗后疾病进展的患者，这一方案也显示出显著的临床有效性。第三，无论对于肝脏的转移病灶、复发病灶，或者不可切除病灶，还是对于肝外转移病灶（如肺转移等），双艾组合联合全身化疗的方案均取得了良好的效果。第四，卡瑞利珠单抗和阿帕替尼均分别入选了国家医保目录，具有良好的卫生经济学效益，可使更多经济条件不佳的患者负担得起，并获得良好的疗效。

协同增效，双艾组合有望助力HCC治疗全流程

医脉通：双艾组合首次证实了PD-1抑制剂联合TKI的疗效可超越单纯TKI，为患者带来明显获益，您作为外科领域的权威专家，对双艾组合未来在围手术期的应用有哪些期待？

陈亚进教授：免疫治疗受制于免疫微环境和肿瘤的微环境，要提高免疫治疗疗效，必须改变肿瘤的免疫微环境和肿瘤微环境。TKI药物可以起到抗血管生成、血管抑制和使血管正常化的作用，从而改善免疫微环境，增强PD-1抑制剂的治疗效果。基础研究和临床研究数据均已证实PD-1抑制剂联合TKI药物的疗效优于单纯的TKI药物。临床实践也印证了PD-1抑制剂联合TKI药物可以获得更高的客观缓解率和主要病理学缓解率，以及更长的无进展生存期。双艾组合是首个获批用于晚期HCC一线治疗的PD-1抑制剂和小分子TKI药物的联合方案，应用前景十分令人期待，未来双艾组合可进一步拓展到新辅助治疗、转化治疗，以及高危病人切除之后复发的辅助治疗的应用，即双艾组合可以在HCC的全流程治疗中发挥重要作用。

荣登顶刊，CARES-310为HCC指南提供有力循证

医脉通：作为中国首个获批用于治疗晚期肝细胞癌的PD-1抑制剂联合小分子TKI药物的靶免治疗方案，双艾组合III期临床研究CARES-310的研究结果于今年7月荣登《The Lancet》主刊，您认为这一事件将对肝癌外科临床实践将会带来什么样的影响？

陈亚进教授：CARES-310的研究结果荣登《The Lancet》主刊这一事件意义重大，是HCC领域中国学者首次以主PI的身份在国际顶级期刊上发表国际多中心III期临床研究相关文章，它将成为国内外指南将双艾组合纳入HCC一线治疗方案新选择的有力证据。从研究结果数据可以看到，双艾组合治疗组的中位OS长达22.1个月²，取得了不输于任何一个经典组合方案带来的临床研究获益。未来双艾组合有望在HCC的全流程治疗中发挥积极作用，同时双艾组合还可以再联合其他的治疗手段拓展出更多的优化组合方案，比如和放疗、TACE、HAIC以及消融等局部治疗手段进行联合，或者和双免治疗方案加以联合。