肺动脉高压（PAH）是肺小动脉原发病变或其他原发疾病导致的肺动脉阻力增加，可表现为肺动脉压力升高而肺静脉压力正常。尽管近年来在PAH管理方面取得了重大进展，但其发病率和死亡率仍较高。那么，PAH患者在进行靶向药物治疗时存在哪些问题？又该如何进行靶向药物治疗？在中华医学会二十四次全国心血管年会（CSC 2022）期间，来自中南大学湘雅二医院心内科的李江教授进行了解答。本文摘录部分要点，以飨读者。

国内PAH药物治疗存在的主要问题

➤随意用药：仍然有相当多的医生选用钙离子拮抗剂、β受体阻滞剂、ACEI/ARB等高血压治疗药物，甚至硝酸酯类等药物进行PAH治疗；

➤盲目用药：超声诊断肺动脉压力升高后，不进行病因筛查就起始PAH靶向药物治疗；

➤靶向药物治疗有效的标准是肺动脉压力的降低，压力不降就认为无效；

➤不规范用药：仅满足于进行靶向药物治疗，但不能规范化随访，并及时调整治疗方案。

PAH靶向药物治疗的策略

值得注意的是，并不是所有的肺动脉高血压（PH）患者都需要进行靶向药物治疗。在临床上，可将PH分为五大类：

➤肺动脉高压：特发性PAH、遗传性PAH和药物及毒物相关PAH可进行前列环素、内皮素受体拮抗剂和5型磷酸二酯酶抑制剂等靶向药物治疗。肺静脉闭塞病和肺毛细血管瘤病患者，进行PAH靶向药物治疗时应尤为谨慎。

➤左心疾病相关性肺动脉高压：有舒张和收缩功能不全和瓣膜疾病时，可进行ACEI、β受体阻滞剂和瓣膜置换等治疗。

➤肺部疾病/缺氧性肺动脉高压：改善通气，长期氧疗。

➤肺动脉阻塞性疾病所致肺动脉高压：肺动脉血栓内膜剥脱术，内科治疗与PAH相同。

➤未知原因和/或多因素所致的肺动脉高压：无建议。

PAH患者该如何进行风险评估？

在明确诊断后，应对患者进行危险分层，并据此制定不同的治疗策略。2018 WSPH推荐利用下表来进行PAH危险分层。≥3个危险因素，无高危因素的患者为低风险患者；≥2个危险因素，包括心脏指数（CI）或SVO₂的患者为高危患者。

表1 PAH危险分层

PAH该如何治疗？

1.治疗目标

➤初级目标（之前）：缓解症状、改善预后。

➤理想目标（现在）：肺循环血流动力学显著改善、右心结构和功能显著恢复。

➤终极目标（未来）：彻底逆转肺血管重构、肺循环血流动力学指标正常、右心结构恢复正常。

2.靶向药物

目前的PAH靶向药物治疗主要针对PAH的三大致病途径：内皮素途径、一氧化氮途径和前列环素途径。

表2 PAH靶向治疗药物（三条途径、五大类药物）

3.指南建议

（1）2018 WSPH推荐建议

2018 WSPH指出，除以下患者外均推荐起始联合治疗：

➤急性血管扩张试验阳性的WHO FC Ⅰ/Ⅱ级IPAH/HPAH/DPAH且仅进行钙离子拮抗剂治疗＞1年后持续血流动力学改善的患者；

➤长期（＞5-10年）单药治疗，且稳定的低危患者；

➤＞75岁的IPAH患者，存在多种心衰危险因素（高血压、糖尿病、冠脉疾病、房颤和肥胖）且左心室射血分数（LVEF）保持不变；

➤疑似或高度疑似肺静脉闭塞疾病或肺毛细血管瘤的PAH患者；

➤与HIV感染或门脉高压或未修复的先天性心脏病相关的PAH患者；

➤极轻度PAH患者（如WHO FC Ⅰ级、PVR 3-4 WU、mPAP＜30 mmHg，超声心动图显示右心正常）。根据最新ESC/ERS PAH指南，此类患者也应采用起始联合治疗。

➤联合治疗不适用或存在禁忌（如严重肝病）。

（2）ESC/ERS PAH指南推荐建议

✎无心肺合并症PAH患者的靶向药物治疗策略

➤初始治疗建议

对于初诊死亡风险较高的IPAH/HPAH/DPAH患者，应考虑PDE5i+ERA+iv/sc前列环素类似物的初始联合治疗（Ⅱa，C）。

➤随访期间的治疗建议

治疗后仍处于中、低死亡风险的IPAH/HPAH/DPAH患者，在进行ERA/PDE5i治疗的基础上，应考虑加用司来帕格（Ⅱa，C）；

治疗后仍处于中高或高死亡风险的IPAH HPAH/DPAH患者，在进行ERA/PDE5i治疗的基础上，可考虑加用iv/sc前列环素类似物，并转诊进行肺移植评估（Ⅱa，C）；

接受ERA/PDE5i治疗后，仍然处于的中-低死亡风险的IPAH/HPAH/DPAH患者，可以考虑从PDE5i转换为利奥西呱（Ⅱb，B）。

➤初始口服靶向药物

建议安立生坦和他达拉非的初始联合治疗（Ⅰ，B）；马昔腾坦和他达拉非的初始联合治疗（Ⅰ，B）；应考虑其他ERA和PDE5i的初始联合治疗（Ⅱa，B）；

不推荐使用马昔腾坦、他达拉非和司来帕格的初始联合治疗（Ⅲ，B）。

✎有心肺合并症PAH患者的靶向药物治疗策略

➤初始治疗建议

对于初诊伴有心肺合并症的IPAH/HPAH/DPAH患者，应考虑PDE5i或ERA进行初始单药治疗（Ⅱa，C）。

➤随访期间治疗建议

对于伴有心肺合并症的IPAH/HPAH/DPAH患者，如果接受PDE5i或ERA单药治疗后，仍处于中、高风险，则应基于患者个体情况考虑联用其他靶向药物（Ⅱb，C）。

图1 特发性/遗传性/药物相关性/结缔组织病相关PAH的治疗流程图

4.推荐初始联合治疗的原因

鉴于PAH的病理生理机制较为复杂，除内皮素途径、一氧化氮途径和前列环素途径外，PAH还可能与炎症、动脉内膜和内膜重塑等相关，目前尚未明确针对哪种途径的治疗对患者更佳，哪种靶点更为精确，因此多药联合的疗效或更好。

PAH三联治疗符合发病机制、治疗理念、疾病控制及治疗要求，可带来最好的预后。进行初始联合治疗，在确诊初期便使用最强手段，有利于控制病情，改善疾病预后。

进行不同作用靶点的药物联合治疗：①可在不同途径阻断疾病发生的协同作用，发挥药物的最大疗效；②减少单药剂量，降低药物毒性。

尽管目前临床中可应用多种靶向药物进行联合治疗，但仍面临许多问题，如靶向药物的费用问题，联合治疗时该首选哪些药物，进行多药联合时药物的副作用增加，如何停药/减药等问题。

PAH新治疗模式

对于PAH的治疗，未来可能不是仅进行单纯的扩血管治疗，逆转重塑使mPAP/PVR正常化或接近正常化，右心结构和功能恢复到正常/接近正常的状态或为新的治疗目前。

治疗策略可能不仅仅是三联药物治疗，而更可能是生物制剂多维度靶向治疗。

结语

➤尽管PAH靶向药物的应用可以改善患者预后，但其仍是一种进展性、可导致患者早期死亡的恶性疾病；

➤患者个体差异大，潜在发病机制不明，联合治疗发挥效果更大；

➤应在初诊和随访期间树立危险度分层概念，早期联合足量药物治疗，尽可能降低患者危险等级；

➤只有更多的药物进入医保，降低药物治疗费用，联合治疗才可能会真正落实；

➤在进行联合治疗的同时应关注患者不良反应；

➤初始三联药物治疗以及未来的治疗目标尚需临床研究探索。

参考文献：Marc Humbert, Gabor Kovacs, Marius M. Hoeper, et al. 2022 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. European Heart Journal (2022) 00, 1–114.