2011年4月，阿戈美拉汀在中国正式上市。《中国抑郁障碍防治指南（2015版）》和《加拿大心境障碍和焦虑治疗网络（CANMAT）成人抑郁障碍管理临床指南（2016版）》均推荐阿戈美拉汀是伴睡眠障碍抑郁患者的一线治疗药物（1级证据等级）^[1]。本文重点围绕作用机制、药代动力学、用法用量和联合用药等话题，系统梳理阿戈美拉汀的相关知识点和使用注意事项，以期为有需要的医生提供参考。

盲点一：阿戈美拉汀的机制优势具体指什么？可带来哪些获益？

与大多数抗抑郁药物仅作用于单胺类递质系统不同，阿戈美拉汀作为一种新型抗抑郁药物，其作用机制突破了传统单胺类递质系统，拥有独特的双通道作用机制。阿戈美拉汀在激活褪黑素受体1（MT1）和褪黑素受体2（MT2）的同时拮抗5-羟色胺2C（5-HT2C）受体，在发挥抗抑郁疗效的同时兼具调节生物节律的作用^[1]。

阿戈美拉汀通过激活MT1和MT2受体，可以提高睡眠质量，恢复生物节律；通过拮抗突触后膜的5-HT2C受体，可以增加前额叶皮质（PFC）多巴胺（DA）和去甲肾上腺素（NE）的释放，发挥抗抑郁的作用。当褪黑素受体激动与5-HT2C受体拮抗作用同时存在时，可以产生独特的协同作用，促进PFC区更多DA和NE的释放，使抗抑郁作用进一步加强^[1]。

盲点二：阿戈美拉汀对各种受体的亲和力大小如何？

药物对受体的亲和力与其疗效存在一定的相关性，表1总结了阿戈美拉汀对MT1、MT2、5-HT2C受体以及78种其他结合位点的亲和力^[2]。能够使临床医生根据病人的体质及对不同副作用的耐受情况，针对性选择抗精神病药，做到“量体裁衣”。阿戈美拉汀是5-HT2C受体的中性拮抗剂，其对5-HT2C受体的阻断作用出现在其较低摩尔水平时，可使其信号转导恢复到正常的基线水平，而不是抑制信号转导到低于基线水平，表现出中性拮抗剂的特性^[3]。

表1 阿戈美拉汀对MT1、MT2和5-HT2C受体的亲和力^[2]

*IC50值是对指定的生物过程（或该过程中的某个组分如酶、受体、细胞等）抑制一半时所需的药物或者抑制剂的浓度。IC50数值越低，亲和力越高。

盲点三：阿戈美拉汀半衰期1-2小时，可能会带来怎样的临床获益？

资料显示阿戈美拉汀调节生物节律的主要作用是提前时相，而这个作用在明暗交替时表现最显著，即阿戈美拉汀最强的效果出现在晚上褪黑激素分泌的高峰时，这也是褪黑激素受体敏感性最强的时刻。因此尽管阿戈美拉汀在人体内的半衰期（t1/2）较短，约1-2h，这个时间已经足够其发挥其同步化生物节律的效果，其效应可以持续到第二天^[3]；同时，半衰期短也可能带来更小的药物蓄积风险。

一项纳入22项研究的meta分析，涵盖多种短半衰期（t1/2<12h）、中半衰期（12h<t1/2<24h）和长半衰期（t1/2>24h）抗抑郁药物，研究结果提示抗抑郁药物的血药浓度持续地保持在有效治疗浓度范围内并不是药物实现治疗效果所必须的，抗抑郁药物仅需在有效治疗浓度范围内保持较短的时间便可带来获益^[4]。因此，短半衰期并不一定让抗抑郁药物的疗效打折扣。

盲点四：阿戈美拉汀什么时间服用最佳？如何加量？疗程是多久？

治疗抑郁症时，说明书建议阿戈美拉汀在睡前口服，推荐剂量为25mg，每日1次。如果治疗2周后症状没有改善，可增加剂量至50mg每日1次，即每次2片25mg，睡前服用。此外，治疗抑郁症时，阿戈美拉汀需保证足够的治疗疗程，患者至少持续服用6个月的阿戈美拉汀，以确保症状完全消失^[5]。

盲点五：阿戈美拉汀不建议与哪些药物联用？阿戈美拉汀与哪些药物是可以联用？

阿戈美拉汀主要经细胞色素P4501A2（CYP1A2）（90％）和CYP2C9/19（10％）代谢，与这些酶有相互作用的药物可能会降低或提高阿戈美拉汀的生物利用度。氟伏沙明是强效CYP1A2和中度CYP2C9抑制剂，可明显抑制阿戈美拉汀的代谢，使阿戈美拉汀的暴露量增高60倍（范围12-412），因此阿戈美拉汀禁止与强效CYP1A2抑制剂（例如，氟伏沙明、环丙沙星）联合使用^[5]。

阿戈美拉汀与雌激素（中度CYP1A2抑制剂）联用时，其暴露量会增高数倍。尽管800名同时使用雌激素的患者均未显示出特异的安全性问题，但在获得进一步临床经验前，同时处方阿戈美拉汀和中度CYP1A2抑制剂（例如，普萘洛尔、依诺沙星）时应谨慎。利福平是所有参与阿戈美拉汀代谢的三种细胞色素的诱导剂，会降低阿戈美拉汀的生物利用度^[5]。

在I期临床试验中，未发现阿戈美拉汀在抑郁症患者中与苯二氮䓬类药物、锂盐、帕罗西汀、氟康唑、茶碱存在药动或药效方面相互作用的证据^[5]。

盲点六：服用阿戈美拉汀时如何监管肝功能？

《阿戈美拉汀治疗抑郁症临床应用专家建议》对服用阿戈美拉汀时肝功能的监管提供了以下建议^[1]：

▲ 所有患者在治疗开始时应检查肝功能，并在治疗3、6、12、24周复查。

▲ 增加剂量时，应按照与起始治疗相同的频率再次进行肝功能检查。

▲ 对于血清转氨酶异常升高的患者，应在48h内复查肝功能。

▲ 如果血清转氨酶升高超过了3倍ULN，或出现潜在肝损伤的体征，应马上停止使用阿戈美拉汀，并应进行肝损伤相关的治疗，且需要复查肝功能，直至恢复正常。

▲ 对于伴有肝脏疾病风险（包括脂肪肝、肥胖、糖尿病、大量饮酒或同时使用具有肝毒性风险药物）的患者，应慎重考虑使用阿戈美拉汀的获益-风险比。

▲ 慎用于治疗前转氨酶大于ULN（但小于3倍ULN）的患者，不建议用于基线转氨酶指标大于3倍ULN的患者。

▲ 需要适当告知患者和家属有关肝病征象的知识，如尿液颜色变深、粪便颜色变浅、皮肤/眼部黄染、右上腹痛和长时间及不明原因的疲劳和食欲不振（需要与抑郁症本身的疲劳和食欲不振的症状鉴别）。

结语

了解阿戈美拉汀独特的双通道作用机制，遵照说明书规范用法用量和疗程，注意药物间相互作用风险，才能在保证抗抑郁治疗效果的同时实现真正意义上的省心、省力。

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参考文献

1. 洪武, 司天梅, 李凌江, 等. 阿戈美拉汀治疗抑郁症临床应用专家建议[J]. 中国新药与临床杂志, 2018, 37(11): 7.

2. Fuchs E, Simon M, Schmelting B. Pharmacology of a new antidepressant: benefit of the implication of the melatonergic system[J]. Int Clin Psychopharmacol. 2006 Feb; 21 Suppl 1: S17-20.

3. 戴雯姬, 司天梅. 阿戈美拉汀的药理机制及临床疗效[J]. 中国心理卫生杂志, 2012, 26(3): 6.

4. Yýldýz A, Sachs GS. Administration of antidepressants. Single versus split dosing: a meta-analysis[J]. J Affect Disord. 2001 Oct; 66(2-3): 199-206.

5. 维度新®（阿戈美拉汀片）说明书.

4M编号：MAT-CN-2324514

审批日：2023年8月

版本：1.0