第46届圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）已于当地时间2023年12月5日至9日在美国得克萨斯州圣安东尼奥召开。本次大会期间，中国医学科学院肿瘤医院马飞教授团队的“特瑞普利单抗联合节拍化疗治疗HER2阴性转移性乳腺癌的疗效和安全性的多中心 II 期试验”（摘要号：RF01-06）最新数据¹以简短口头报告形式精彩亮相。值此之际，医脉通诚邀马飞教授结合本次数据及多年临床经验，深入解析免疫治疗联合疗法在HER2阴性晚期乳腺癌领域的前沿进展和应用前景。

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医脉通：与HER2阳性乳腺癌相比，HER2阴性乳腺癌精准治疗发展相对缓慢。请您简单介绍一下，我国HER2阴性乳腺癌的疾病情况？当前HER2阴性转移性乳腺癌的治疗方案有哪些？此类患者有哪些未被满足的诊疗需求？

马飞教授：HER2阴性乳腺癌包括三阴性乳腺癌（TNBC）和部分Luminal型（特指HR阳性/HER2阴性）乳腺癌，占所有乳腺癌类型的65%左右²。化疗是晚期三阴性乳腺癌患者的重要治疗策略，也是HR阳性/HER2阴性乳腺癌内分泌治疗失败或不适合内分泌治疗的患者的重要治疗手段³。目前，二线及二线后HER2阴性晚期乳腺癌患者缺乏特异性靶向药物选择，亟需创新药物和创新联合方案进一步提升治疗效果。

近年来随着对肿瘤分子机制的深入探索，临床愈发关注免疫治疗的应用潜力。但研究发现，在乳腺癌领域免疫治疗药物单药应用有效率较低，因此往往需要通过联合治疗策略提高疗效，其中就包括免疫治疗联合化疗策略。既往研究证实，免疫治疗联合化疗可以提高晚期乳腺癌解救治疗及早期乳腺癌新辅助治疗疗效^4-6。

传统化疗是以最大耐受剂量为基础的化疗，不良反应发生率较高，患者耐受性相对较差。二十一世纪初，化疗在剂量方面改进和创新——小剂量、低间歇、高频次、口服给药的“节拍化疗”被应用于临床——在保证疗效的同时，显著降低了不良反应发生率，提高了患者的治疗依从性。同时，节拍化疗除细胞毒作用机制外，还具有抗血管生成和免疫微环境调控作用，因此当与免疫检查点抑制剂联合应用时会产生协同作用，进一步提高免疫检查点抑制剂的疗效，产生长久获益。

医脉通：本次SABSC大会上，您团队带来了一项题为“特瑞普利单抗联合节拍化疗治疗HER2 阴性转移性乳腺癌的疗效和安全性的多中心Ⅱ期试验”的简短口头报告。作为研究的核心负责人，请您为大家介绍一下该研究的初衷，研究设计有什么独特之处？该研究成果将带来怎样的意义和影响？

马飞教授：此前免疫治疗联合化疗策略在乳腺癌领域开展了诸多临床研究，但是结果并不一致。由于传统化疗剂量过高、耐受性低，在联合应用时对免疫治疗造成不利影响，所以相关数据结果缺乏一致性，比如阿替利珠单抗联合白蛋白紫杉醇和紫杉醇，就取得了截然不同的结果^4,7，这提示免疫治疗联合不同的药物，甚至采取不同的给药方式，可能产生不同的疗效。而节拍化疗不仅能跟免疫治疗产生协同作用，还具有低毒优势，有望成为免疫治疗的优选联合方案。但遗憾的是国际上尚未开展此类临床研究。

此次公布的研究是国际上首个在晚期乳腺癌中探索节拍化疗与免疫治疗最佳联合策略的单中心Ⅱ期临床研究。传统Ⅱ期临床研究采用二元疗效终点作为主要研究终点，但该研究采用贝叶斯随机伞式设计，纳入103例样本，分为长春瑞滨单药（NVB）组、长春瑞滨+特瑞普利单抗（α-PD1+NVB）组、贝伐珠单抗+长春瑞滨+特瑞普利单抗（BEV）组、顺铂+长春瑞滨+特瑞普利单抗（DDP）组、环磷酰胺+卡培他滨+长春瑞滨+特瑞普利单抗（VEX）组5个队列。主要终点为疾病控制率（DCR），次要终点为客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）与总生存期（OS）¹。

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图1 研究设计

该研究的阳性结果成功证实，相比传统化疗给药方案（如顺铂为基础的化疗），节拍化疗可以显著提升免疫治疗在乳腺癌中的疗效，为未来临床进行实践大样本随机对照的多中心临床研究提供了循证医学证据。

医脉通：本次大会公布的该II期试验数据显示VEX组在HER2 阴性转移性乳腺癌和三阴性乳腺癌中的疾病控制率（DCR）均较高（分别为69.7%和74.1%），PFS分别达6.6个月和9.8个月。您能否对该治疗方案的疗效数据进行解读及综合评价？这一研究结果有哪些亮点，研究为何会取得令人惊艳的效果？该研究对临床的启示有哪些？

马飞教授：研究的5个队列得到了不同的结果：

➤VEX组和DDP组的DCR最高，分别为69.7%（95% CI 51.7–85.9%）和73.7%（95% CI 56.1–88.7%）（图2）。

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图2 总人群DCR结果

值得注意的是，VEX队列中的患者的PFS时间最长，达到6.6个月（95% CI 4.0-5.9）（图3）。

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图3 总人群PFS结果

➤在TNBC亚组中，VEX队列中的患者有最高的DCR（74.1%，95%CI 47.9%-95.4%）和最长的PFS（9.8个月，95%CI 3.8-21.9）¹（图4）。

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图4 TNBC组DCR、PFS结果

数据显示，三药节拍化疗联合特瑞普利单抗的VEX组疗效最为惊艳，达到了1+1＞2的效果。究其原因，一方面是三药联合对于二线及二线以后的患者克服耐药有所帮助，所以节拍化疗剂量降低并不影响其DCR。其他临床研究也显示，VEX方案非劣于传统以紫杉醇为主的化疗方案；另一方面，研究采用纯节拍化疗方式控制了VEX组的不良反应¹（图5），能够更大化发挥免疫协同作用。此外，除短期疗效指标如DCR的改善之外，VEX组在PFS上也展现出改善趋势，这也提示免疫联合治疗可以通过提升免疫协同作用来进一步延长乳腺癌患者的生存时间。

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图5 研究不良事件结果

未来希望能够进一步扩大样本量，进行更大规模的多中心临床研究，以验证这一治疗策略的疗效和安全性，以期为临床提供更加夯实的证据，甚至改写晚期乳腺癌免疫治疗的临床指南，为患者提供更加完善的治疗策略。

医脉通：国家近年来大力发展生物医药行业，并且今年很多国产药物在海外都取得了不错的成绩。您认为未来免疫治疗在乳腺癌中还有哪些研究方向可以探索？哪类乳腺癌患者更有机会从免疫治疗中获益？

马飞教授：乳腺癌作为“免疫冷肿瘤”的典型代表，其微环境中缺乏效应T细胞浸润，临床需要更多策略来推动其免疫治疗疗效提升。近年来，国家在创新药物领域日就月将，国产原研药物不仅能达到国际同类药物相同水平，甚至在某些领域可能超越国际同类药物，引领全球的治疗前沿，也期待我国的优异免疫治疗产品能够应用于乳腺癌免疫治疗领域。

在探索联合选择方案层面，目前对于联合治疗策略的探索结果并不都尽如人意。本研究的α-PD1+NVB（长春瑞滨+特瑞普利单抗）组表现出劣于单药化疗的疗效¹，说明相同药物的不同联合方案有可能也会发挥不同的免疫协同作用，寻找最佳的联合治疗策略也是临床值得探索的方向之一。

更值得关注的是免疫联合治疗的优势人群选择。免疫治疗是通过免疫微环境作用于肿瘤，既往单纯以细胞程序性死亡-配体1（PD-L1）表达水平，或者单纯以肿瘤突变负荷（TMB）状态来遴选优势人群,未来可能要充分考虑到肿瘤、免疫微环境，甚至还有肠道微生物等共生微生物的因素来遴选优势人群。

相信随着免疫治疗策略的多方向探索，中国创新免疫治疗药物将会为中国乃至全球的乳腺癌患者提供新的治疗选择，甚至在其他实体肿瘤的免疫治疗领域唱响中国之声！

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