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国外研究者进行了1b期RedirecTT-1研究（NCT04586426），探索了Teclistamab（tec）+Talquetamab（tal）治疗复发难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者的疗效和安全性，该研究的初步结果入选了2023 ASCO和EHA的口头报告，医脉通特邀解放军总医院黄文荣教授对该研究进行点评。

黄文荣教授：双特异性抗体是RRMM重要且有效的免疫治疗手段，靶向BCMA和CD3分子的双抗Teclistamab目前已经在欧美上市；靶向GPRC5D和CD3分子的双抗Talquetamab也已经于2022年12月向美国FDA提交了上市申请。目前在RRMM的临床试验或真实实践中通常是单一双抗进行治疗，使用针对两种不同靶点的双抗进行联合治疗是一种非常有益的探索，双抗联合应用是否提会高疗效和毒性是否可控是最为关键的问题，2023年ASCO和EHA会议上RedirecTT-1研究的报告提供了这方面的数据。

RedirecTT-1研究为Teclistamab和Talquetamab联合使用治疗RRMM，在推荐2期方案（RP2R）剂量时的反应率非常亮眼，ORR为96.3%，≥CR率为40.7%。Teclistamab单药治疗RRMM的MajesTEC-1研究中，ORR达到63%（104/165），≥CR率为39.4%；Talquetamab单药的ORR为73%，≥CR率为29%。而且既往研究中无论是Teclistamab还是Talquetamab，往往都是每周给药，双周给药虽然增加了便利性，但CR率通常较低，如Talquetamab单药800μg/kg两周一次给药的≥CR率为11.4%，明显低于单周给药。在RedirecTT-1研究中联合使用的双抗均是两周给药1次，较一周一次更为便利，而且双抗联合给药显著提高了整体反应率，CR以上的深度缓解率也不劣于Teclistamab或Talquetamab的单周给药。另外值得关注的是，RedirecTT-1研究中近三分之一的RRMM伴髓外病变（EMD），这部分伴有EMD的患者ORR也达到了85.7%。RedirecTT-1研究中不良反应，无论是骨髓抑制程度还是细胞因子释放综合征（CRS）等不良反应，双抗联合应用并未较单一双抗使用的临床试验结果有明显增加。

RedirecTT-1研究提示双抗联合使用可以克服单一靶点双抗使用的部分不足，提高疗效，但是否能获得更为持久的缓解值得持续关注。同时，与不同靶点双抗在RRMM疾病控制不佳后序贯使用相比，双抗联合使用是否会影响RRMM患者后续治疗手段的获得，也是需要进一步研究。

研究方法

研究根据国际骨髓瘤工作组2016标准纳入MM患者，患者对最后一线治疗（LOT）耐药难治或不耐受，且接受过蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和抗CD38单克隆抗体治疗，且具有可测量的疾病。

主要目的是评估安全性，并确定联合治疗的RP2R。疗效由研究者评估。根据CTCAE v5.0对不良反应（AE）进行分级，根据ASTCT标准对CRS和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）进行分级。研究设计见图1。

图1 研究设计

研究结果

截至2023年3月16日，共有93例患者接受tec+tal治疗，37.6%（35/93）的患者伴EMD；确定的RP2R为tec 3.0mg/kg+tal 0.8mg/kg Q2W。接受RP2R共34例患者，32.4%（11/34）的患者伴EMD。具体患者基线特征见表1。

表1 所有剂量水平及RP2R患者的基线特征

安全性特征

安全性可管理，停止治疗及死亡发生率低，所有的死亡均由药物相关TEAE（感染）所致。总体安全性数据见表2。

表2 总体安全性特征

血液学安全性详见表3。没有由于血液学TEAE导致的停药，对于发热性中性粒细胞减少，所有剂量水平患者的发生率为12.9%，RP2R患者的发生率为8.8%。

表3 血液学TEAE

非血液学TEAE通常为低级别（表4）。3例患者发生5次ICANS事件，最高为3级，在RP2R组中，1例患者发生2次ICANS，最高为1级。CRS的发生率和严重程度与各单药一致，大部分CRS时间发生于剂量递增阶段或第一治疗周期，至数据截止日，所有CRS时间已缓解或正在缓解中。CRS发生情况详见表5。

表4 非血液学TEAE

表5 患者CRS发生情况

疗效

在所有剂量水平下，可评估患者的ORR为86.6%，≥CR率为40.2%；RP2R时，可评估患者的ORR为96.3%，≥CR率为40.7%。

图2 所有剂量水平及RP2R患者的疗效

值得注意的是，伴EMD亚组患者的ORR较高，所有剂量水平患者的ORR为71.4%；RP2R患者的ORR为85.7%。

图3 伴EMD患者的疗效

研究结论

这是一项联合靶向BCMA和GPRC5D双特异性抗体的研究，RP2R的tec+tal具有可控的安全性，安全性特征与每种单药治疗一致。RP2R时，RRMM患者的ORR为96.3%，伴EMD患者的ORR为85.7%，EMD是一种需求未满足的高危人群，支持进一步评估该联合治疗方案。

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黄文荣教授

医学博士、主任医师、硕士研究生导师

解放军总医院第五医学中心血液病医学部淋巴瘤-浆细胞疾病科主任

北京抗癌协会淋巴血液肿瘤专委会副主委

中国老年病学会血液学专委会副主任委员

中国研究型医院学会血液精准诊疗专委会常委

课题负责人承担国家自然科学基金、军队课题、首都卫生发展科研专项等课题。获军队科技进步二等奖1项。

第一作者或通讯作者在国际期刊发表临床SCI论文23篇，国内期刊发表论文50余篇