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近年来，随着医药行业的快速发展，血液系统恶性肿瘤的治疗也发生了巨大改观。2016年，美国食品和药物监督管理局（FDA）新批准了几个应用于血液肿瘤的药物如venetoclax和nivolumab，另外还有去纤苷钠，详情可见《2016年FDA批准的血液肿瘤新药》。此外，FDA还扩大了几种药物的治疗适应证，这些药物包括ofatumumab、obinutuzumab、nivolumab和daratumumab。详情如下：

Ofatumumab的两个新适应证

Ofatumumab是一种抗CD20单克隆抗体，2016年获FDA批准治疗CLL两个新适应证：一是经至少2线方案治疗后获得完全缓解（CR）或部分缓解（PR）的复发/难治性CLL患者；二是与氟达拉滨和环磷酰胺联合应用治疗复发性CLL。Ofatumumab的前两个CLL适应证：一是与苯丁酸氮芥联合应用治疗未经治且不适宜氟达拉滨的CLL患者；二是用于治疗氟达拉滨和阿伦单抗难治性CLL。

CD20均可在正常B淋巴瘤细胞和B-CLL细胞中表达，其他CD20靶向药物如利妥昔单抗和obinutuzumab已被证实可有效治疗含CLL在内的多种恶性肿瘤。Ofatumumab通过与小型和大型的CD20分子上的小环抗原靶向结合，促使细胞溶解，特异诱导CD20细胞凋亡，从而专一性地杀灭B淋巴瘤细胞，而对其他正常组织无不良影响。

这项批准基于一项开放性、多中心、随机3期试验（PROLONG）结果。共纳入474例经二线或三线治疗后达到CR或PR的CLL患者，按照1：1随机给予奥伐木单抗治疗或观察。中位年龄为64.5岁奥法木单抗组和观察组的中位PFS分别为29.4个月和15.2个月。此外，延长ofatumumab治疗可增加PFS持续时间，但未产生OS获益。总之，ofatumumab维持疗法比观察疗法明显延长了经二线或三线治疗达CR或PR CLL患者的PFS。

Ofatumumab可治疗复发性CLL——该项批准基于一项开放性、多中心、随机3期试验（COMPLEMENT 2）结果。共纳入365例复发性CLL患者，按照1：1随机给予6个周期的ofatumumab+氟达拉滨+环磷酰胺联合治疗，或6个周期的氟达拉滨+环磷酰胺联合治疗，主要终点是PFS。结果显示，与氟达拉滨+环磷酰胺治疗组相比， ofatumumab+氟达拉滨+环磷酰胺组的中位PFS（28.9个月vs 18.8个月）显著改善，ORR和CR也显著提高。

与其他单抗相比，ofatumumab有引起多灶性白质脑病和乙肝病毒活化的风险，应用时需警惕；另外使用该药时需谨慎的其他不良反应有输液反应、肿瘤溶解综合征和血细胞减少。Ofatumumab治疗新适应证或复发性CLL时，最常见的不良反应输液反应和神经学病变。

目前ofatumumab是首个同类药物中具有多个治疗适应证的药物，但因其增加了神经学毒性和感染风险，并且未表现出OS获益，临床医生可能更倾向于选择观察方案。

ofatumumab+氟达拉滨+环磷酰胺联合方案的批准为复发性CLL提供了一个额外的治疗选择。影响方案选择的因素有很多，比如初始反应的持续时间、年龄、肾功能或其他合并证以及染色体异常如11q、17p和13q缺失。氟达拉滨+环磷酰胺+利妥昔单抗联合方案（FCR）是年轻（＜70岁）标危CLL患者的首选治疗方案，其治疗成分与ofatumumab+氟达拉滨+环磷酰胺联合方案非常相似，唯一的不同在于抗CD20单抗的选择：利妥昔单抗VS ofatumumab。

先前报道的一项大型随机性国际试验中，复发性CLL患者经氟达拉滨+环磷酰胺+利妥昔单抗联合方案治疗后，中位PFS为30.6个月，与COMPLEMENT 2试验中ofatumumab+氟达拉滨+环磷酰胺联合方案产生的中位PFS（28.9个月）相近，但这些结果并不能确切比较这两种联合方案的优劣。

Obinutuzumab治疗利妥昔单抗难治性复发/难治性FL

Obinutuzumab是第二代抗CD20单克隆抗体，已被FDA批准与苯达莫斯汀联合治疗+obinutuzumab单药维持治疗含利妥昔单抗方案治疗后复发或难治的滤泡淋巴瘤（FL）患者。经过人源化改造，ofatumumab较利妥昔单抗具有更低的免疫原性及耐受性，但结合的亲和力也出现了一定程度的降低。

该药的本次审批基于一项GADOLIN3期试验结果，该试验中321例FL患者随机接受了obinutuzumab+苯达莫斯汀联合治疗或苯达莫斯汀单药治疗。患者中位年龄为63岁。主要终点是无进展生存（PFS）。

中位随访20.3个月，联合组的中位PFS未达；中位随访21.9个月，单药组的中位PFS为14.9个月。联合组的次要终点包括中位反应持续时间（未确定 vs 13.2个月）、中位无进展生存期（26.8个月 vs 13.7个月）、CR患者的中位无病生存期（未确定 vs 13.2个月）均得到改善，但总生存期无显著改变。另外，与单药组相比，联合组死亡风险降低了38%。两组发生的不良反应相似，最常见的3/4级不良反应包括发热性中性粒细胞减少、中性粒细胞减少、输注相关反应败血证、肺炎和发热等。

该试验的维持治疗阶段，最常见的不良反应为咳嗽、上呼吸道感染、中性粒细胞减少和输液相关反应，均为1或2级。诱导治疗阶段，联合组中7.7%的患者因不良反应停止治疗，单药组中为15.7%。维持治疗阶段，5.6%的患者停止obinutuzumab治疗。减少剂量不允许obinutuzumab。类似于ofatumumab，obinutuzumab在应用时需谨慎乙型肝炎病毒再激活和渐进多灶性白质脑病风险，以及输液相关反应、中性粒细胞减少、血小板减少和TLS等。输注obinutuzumab之前，患者应该接受抗组胺药、对乙酰氨基酚和/或糖皮质激素预防输液反应；接受抗尿酸血证药物别嘌呤醇或拉布立酶预防TLS。此外，患者在应用obinutuzumab治疗之前或治疗期间，不应接受活病毒疫苗。

目前，利妥昔单抗已被广泛用于一线治疗FL，利妥昔单抗难治性FL的有效治疗方案仍是一个问题。伯基特淋巴瘤和前体B细胞急性淋巴细胞白血病临床前试验已证实了obinutuzumab治疗这类难治性患者的疗效优于利妥昔单抗。基于上述阳性结果，国家综合癌证网建议obinutuzumab维持治疗可作为利妥昔单抗难治性1/2级FL的二线巩固治疗选择。

Obinutuzumab+苯达莫司汀随后obinutuzumab维持治疗这个方案仍存在很多问题。例如，GADOLIN试验中表现出来的PFS获益是由于该联合方案本身还是治疗持续时间延长。此外，还需要更长的随访期，以确定其对OS的影响，并评估长期毒性。由于利妥昔单抗难治/复发性FL缺乏有效的治疗方案，Obinutuzumab/苯达莫司汀联合方案产生的PFS净获益仍值得探讨。

Nivolumab治疗经典型霍奇金淋巴瘤

早些时候，nivolumab已被批准治疗黑色素瘤、非小细胞肺癌和肾细胞癌。2016年5月，FDA授予该药可治疗rentuximab vedotin或自体干细胞移植（ASCT）后的复发/难治性经典型霍奇金淋巴瘤（（cHL））成人患者。

Nivolumab是一种PD-1免疫检查点抑制剂，能与活化T细胞上表达的PD-1受体结合，阻断PD-1与PD-L1/PD-L2的结合，从而解除免疫系统中PD-1通路对免疫系统的抑制信号，而该抑制性信号的表现之一是干扰抗肿瘤应答。

该项批准基于 CheckMate 039 1期研究和CheckMate 205 2期研究的综合分析结果。CheckMate 039试验中包含23例cHL，ORR 87%，包括17% CR，70% PR，13%病情稳定；24周时，PFS为86%。CheckMate 205试验中包含了80例患者，中位随访8.9个月，66.3%的患者达到客观响应，包括9% CR，58% PR，23%病情稳定；中位响应持续时间为9.1个月；6个月时的PFS为76.9%，OS为98.7%。

药物安全性分析显示，21%的患者发生了3/4级不良反应，最常见的有输液相关反应、肺炎、胸腔积液、发热、皮疹等；最常见的不良反应有疲劳、上呼吸道感染、发热、腹泻和咳嗽等。23%的患者因不良反应而推迟治疗，4.2%的患者因不良反应中断治疗，6例死于移植相关并发证。因此，在应用nivolumab时，需注意并预防：免疫相关反应如肺炎、肠炎、肝炎、肾炎、肾功能障碍、内分泌疾病、皮疹等不良反应；输液反应以及免疫治疗后异基因HSCT相关并发证等。

为了优化nivolumab在这类患者人群中的应用，研究人员正计划评估brentuximab vedotin联合nivolumab的治疗活性，以及nivolumab为基的方案的用药顺序等。另外，研究人员也正在开发用于移植后的cHL的nivolumab联合方案，如分别与来那度胺、利妥昔单抗、obinutuzumab或依鲁替尼的联合应用等。

Daratumumab，与其他药物联合治疗复发/难治性MM

2015年，FDA批准抗 CD38单克隆抗体daratumumab可单药治疗先前至少尝试过3种其它药物治疗的MM。2016年11月，FDA再次了批准该药可与来那度胺和地塞米松或硼替佐米和地塞米松联合应用治疗先前至少接受1线治疗后的多发性骨髓瘤（MM），此次批准扩大了daratumumab的适应证。MM是恶性浆细胞病中最常见的一种类型。异常浆细胞能够挤占或抑制骨髓中其他它细胞的生长。这种抑制性可能会导致贫血、大出血以及抗感染能力减退。近十年来，MM的治疗领域发生了突破性进展，多种新药的获批使得这类患者的生存期延长，死亡率下降，这些药物包括免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂、单克隆抗体和组蛋白去乙酰化酶抑制剂。

Daratumumab是一种IgG1k抗体，人源化抗CD38单克隆抗体，具有广谱杀伤活性，靶向结合多发性骨髓瘤细胞表面高度表达的跨膜胞外酶CD38分子，可通过多种机制诱导肿瘤细胞的快速死亡。

此次批准基于两项关键性试验——CASTOR试验和POLLUX试验。纳入这两项试验的患者需满足先前至少接受过1种治疗并至少达到PR，两项试验的研究终点均为PFS。

在CASTOR试验中，498例患者按照1：1接受了daratumumab联合硼替佐米和地塞米松治疗或硼替佐米和地塞米松治疗。预先指定的中期分析显示，daratumumab组的PFS显著高于对照组；在12个月时，daratumumab组的PFS为60.7%，对照组为26.9%。中位7.4个月，daratumumab组的中位PFS未达到，而对照组为7.2个月。Daratumumab组的ORR高于比对照组（82.9% vs 63.2%），并且非常好或更好的PR和CR也比对照组高。

在POLLUX试验中，569例先前至少接受过1线治疗后的复发/难治性MM患者随机接受了daratumumab联合来那度胺和地塞米松治疗或来那度胺和地塞米松治疗。结果显示，daratumumab组的中位PFS未达（进展或死亡风险降低63%），而对照组为18.4个月，与先前报道的研究数据一致，CR率为43%，这些结果表明了daratumumab联合方案治疗复发性MM患者的显著优势。

就药物安全性而言，CASTOR试验中最常见的不良反应包括血小板减少证、外周感觉神经病变、腹泻和贫血。最常见的3/4级不良反应为血小板减少证、贫血和嗜中性白血球减少证。两组分别有7%和9%的患者因不良反应中止试验。POLLUX试验中最常见的3-4级不良事件为中性粒细胞减少、血小板减少及贫血。daratumumab组有47.7%患者出现输注相关反应，但绝大多数为1-2级。因此，在应用daratumumab时，需严密监测并管理输液反应、中性粒细胞减少和血小板减少等。此外，daratumumab干扰交叉配和红细胞抗体筛查：在开始治疗前需进行筛查配型，并通知血库。

Daratumumab联合方案的到来代表了骨髓瘤治疗领域的一大突破。Daratumumab联合来那度胺和地塞米松方案表现出惊人的抗骨髓瘤疗效，这将为大多数非来那度胺难治性患者提供了一种复发治疗选择。目前，MM的治疗方案选择越来越多，但复发后最佳用药顺序的确定对临床医生而言还比较困难。因此，后续研究需进一步明确如何才能使这些三联方案发挥最大的临床效益。

医脉通编译自：Novel and Expanded Oncology Drug Approvals of 2016—PART 2: New Options in the Management of Hematologic Malignancies.CancerNetwork.2017