结直肠癌（CRC）是全球第四大癌症死亡原因，针对特殊分子亚型进行的靶向治疗是提高CRC疗效的治疗手段之一。BRAF V600E突变与转移性结直肠癌（mCRC）的不良预后相关，基于III期BEACON研究的结果¹，目前BRAF抑制剂encorafenib联合西妥昔单抗已成为BRAF V600E突变型mCRC患者二线和三线治疗的标准方案，但此类患者目前尚无一线标准治疗选择。基于此，FIRE-4.5研究评估了FOLFOXIRI三联化疗（5-FU+LV+奥沙利铂+伊立替康）联合西妥昔单抗或贝伐珠单抗在BRAF V600E突变型mCRC患者一线治疗中的应用²，近期该研究结果发表于Journal of Clinical Oncology（IF：45.3），医脉通编辑整理如下。

研究背景

BRAF V600E突变约发生于5%-10%的mCRC患者中，总生存期（OS）较短，通常只有12-19个月。TRIBE研究提示，对于BRAF V600E突变型患者，FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗的疗效优于FOLFIRI（5-FU+LV+伊立替康）联合贝伐珠单抗³，然而该方案的临床疗效尚未获得公认。FIRE-3研究的亚组分析⁴以及VOLFI⁵等研究提示，对于BRAF V600E突变型患者，化疗联合EGFR抗体（西妥昔单抗或帕尼单抗）可实现更优的客观缓解率（ORR）。因此，研究者开展了随机对照、开放标签、II期FIRE-4.5研究，旨在确定BRAF V600E突变型患者的最佳一线治疗方案。

研究方法

研究的主要纳入标准为既往未接受转移性疾病治疗的RAS野生型且BRAF V600E突变型mCRC患者，患者的ECOG PS评分为0或1，且存在至少一处可测量的病灶。研究共纳入109例患者，其中107例被纳入完整分析集（FAS）。患者被随机（2:1）分配接受改良FOLFOXIRI（mFOLFOXIRI：伊立替康150 mg/m²，奥沙利铂85 mg/m²，LV 400 mg/m²，5-FU 3000 mg/m²持续输注48小时，q14d）+西妥昔单抗（初始剂量400 mg/m²，维持剂量250 mg/m²，qw）治疗或mFOLFOXIRI+贝伐珠单抗（5 mg/kg，q14d）治疗。研究的主要终点为根据RECIST v1.1评估的ORR，次要研究终点包括无进展生存期（PFS）、OS和安全性等。

研究结果

西妥昔单抗组纳入72例患者，贝伐珠单抗组纳入35例患者。由于18例患者未接受第一次肿瘤评估，研究的According-to-Protocol分析集（ATP）共纳入89例患者（西妥昔单抗组59例，贝伐珠单抗组30例）。患者的基线特征如表1所示。

表1 患者基线特征

疗效分析

针对ATP人群的分析显示，西妥昔单抗组的ORR为50.8%，贝伐珠单抗组为66.7%，研究未达西妥昔单抗优越性的主要终点（OR=1.93；80%CI 1.06-3.52，p=0.92）。根据性别、年龄和ECOG评分对数据进行调整后，结论未发生变化（OR=2.0；80%CI 1.08-3.77）。针对FAS人群的分析与ATP人群的分析相同，如表2所示。

表2 FAS和ATP人群的疗效分析

如图1所示，对于FAS人群，与贝伐珠单抗组相比，西妥昔单抗组患者的PFS表现更差（中位PFS，6.7个月 vs. 10.7个月；HR=1.89；95%CI，1.19-3.01；P=0.006），且这一趋势几乎存在于所有评估的亚组中。

图1 PFS分析

与贝伐珠单抗组相比，西妥昔单抗组患者的OS同样表现更差，然而该差异未显示出统计学意义（中位OS，12.9个月vs 17.1个月；HR=1.40；95%CI，0.83-2.37；P=0.20），如图2所示。

图2 OS分析

安全性分析

研究未观察到新的安全性信号，西妥昔单抗组和贝伐珠单抗组1-2级、3级和4级不良事件的发生率分别为79.2%和91.4%、66.7%和80.0%、20.8%和17.1%。西妥昔单抗组和贝伐珠单抗组中性粒细胞减少症的发生率分别为26.4%和34.3%。西妥昔单抗组中，4例患者因不良事件死亡，其中3例与肿瘤相关，1例与治疗所致感染性休克相关，研究中的不良事件发生情况如表3所示。

表3 安全性分析

研究结论

FIRE-4.5是首项探索BRAF V600E突变型mCRC患者一线治疗的前瞻性随机研究，虽然研究未达主要终点，FOLFOXIRI联合西妥昔单抗的患者ORR未优于FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗。然而研究提示FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗可以改善患者的PFS和OS，且这一改善在某些情况下具有统计学意义。研究者认为，基于贝伐珠单抗的化疗仍然是BRAF V600E突变型mCRC患者一线治疗的首选推荐。