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往期回顾：

Lancet深度综述：慢性乙型肝炎病毒感染（一）

Lancet深度综述：慢性乙型肝炎病毒感染（二）

Lancet深度综述：慢性乙型肝炎病毒感染（三）

本文将论述慢乙肝治疗现存的争议、以及对未来的展望。

现存的争议

一、治疗适应证的扩展

在慢性HBV感染的免疫耐受期（HBeAg阳性慢性感染期，见图2），HBV DNA浓度高，ALT正常，无免疫介导的肝损伤。一项随机对照试验显示，在疾病的早期阶段，由于治疗开始时HBV DNA浓度非常高，使用核苷（酸）类似物抑制病毒的效果并不理想。

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图2 慢性HBV感染的不同阶段的血清HBV DNA、HBsAg、ALT水平（图片编译自：见文献索引）

注：ALT：丙氨酸转氨酶；HBV：乙型肝炎病毒

新的证据表明，HBV特异性T细胞免疫反应和肝细胞克隆（肝癌发生的危险因素）已经发生于该病的早期阶段。此外，尤其在老年患者中，可能已经存在晚期肝纤维化。目前建议，若处于肝病早期的患者存在晚期纤维化的证据，或者患者年龄超过30-40岁，则可以考虑开始治疗。影响早期治疗决定的另一因素是肝癌家族史。

在疾病的早期阶段便开始治疗，可能会引发长期用药依从性和额外财政负担的问题，故有必要进行临床研究，评估早期治疗是否会改善疾病结局。

二、慢加急性肝衰竭

慢加急性肝衰竭（ACLF），是一种在慢性肝病基础上出现的急性肝功能失代偿（表现为黄疸、凝血障碍、腹水和肝性脑病等）。慢性HBV感染急性加重，表现为血清HBV DNA突然升高，随后ALT升高，即为ACLF。HBV相关ACLF对核苷（酸）类似物治疗反应较差。尽管疾病结局有所改善，但这种情况下3个月的无移植生存率仍然低于60%。

包括N-乙酰半胱氨酸、粒细胞集落刺激因子和间充质干细胞移植在内的几种不同的额外干预措施，已被建议用于提高慢加急肝衰竭患者的生存率，但尚无双盲随机对照试验测试上述方法的有效性。

三、核苷（酸）类似物的停药

在多年成功的病毒学抑制后中断核苷（酸）类似物的给药，是否能产生持续的病毒学应答（停止治疗后HBV DNA浓度仍然低于2000IU/mL，且远期并发症的风险降低）和增加HBsAg血清学清除率，这一问题日益显现。通过欧洲的一项前瞻性研究，该手段的可行性得到证实：对33例HBeAg阴性慢乙肝患者停止长期的阿德福韦治疗，55%的患者病毒学缓解（remission），而33%的患者在随访期间HBsAg消失。在随后的系统分析中，38.2%的HBsAg阳性患者在停用核苷（酸）类似物后获得持续的病毒学应答。在另一项随机对照试验中，62%的HBsAg阳性患者可以停止富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）治疗；然而，由于该研究的受试者少（n=42），其可信度有限。

亚洲患者的停止治疗后，病毒学复发率（从57.9%到91.4%不等）高于上述研究，这一差异可能是由于纳入标准和研究终点的不同。虽血清HBsAg定量监测已被建议用于预测停药后疾病是否复发，但该参数的精确度仍待提高。终止治疗的一个可行的指征是：核酸（酸）类似物延时治疗后，cccDNA水平显著下降。然而目前的问题是，尚未有可靠的肝内cccDNA血清标志物，cccDNA定量检测只能通过肝组织活检实现，也未建立用于预测的cutoff值。

总之，这些结果表明，只要制定了详细的监测和再治疗管理体系，少数HBsAg阳性患者的核苷（酸）类似物的停药是可行的。

四、代谢紊乱与HBV的相互作用

包括肥胖、糖尿病和代谢综合征在内的代谢紊乱会使HBV相关疾病的预后恶化。在初诊患者和接受抗病毒治疗的患者中，严重肝脂肪变性——非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的特征——与肝纤维化的进展相关。然而，矛盾的是，另一项研究表明，乙肝感染似乎与NAFLD的低发生率有关，与此同时，NAFLD患者的血清HBV DNA浓度低于非NAFLD患者。全世界接受治疗的患者比例正在增加。因此，在慢性乙型肝炎进程中，代谢因素可能会发挥主要作用。

挑战与展望

一、疾病的筛查与患者护理

在疾病负担最高的低收入和中等收入国家，临床服务的覆盖率可能还处于初级水平。即使在美国等高收入国家，也有超过三分之一的艾滋病毒感染者错过了乙肝疫苗的接种时机。据估计，全球只有16.7%的感染者在2016年接受了抗病毒治疗，因此，HBV感染筛查与患者护理需要大幅改善。

公共卫生干预措施，如专业卫生工作者的教育宣传，可提高HBV检测率（相对危险度2.68；95% CI 1.82-3.93），其目标是为感染者及时提供抗病毒治疗，为无抗体者及时接种疫苗。使用快速诊断方法（如通过手指穿刺采集全血）可能会提高筛查率和诊断率。

二、新兴的治疗方法

旨在实现HBsAg血清学清除（即HBV感染的功能性治愈）的新疗法，正处于临床前或早期临床试验阶段。这些治疗方法包括：HBV特异性免疫调节剂（HBV-specific immunomodulators），如RIG-I和NOD2激动剂Inarigivir（SB-9200）和PD-1抗体nivolumab；治疗性疫苗，如GS-4774和TG-1050。

针对HBV生命周期不同阶段的抗病毒药物也在研发当中，包括：抑制HBV mRNA转录的小干扰RNA（siRNA），如ARC-520、GLS4JHS和ARB-1467；核心蛋白抑制剂，如NVR 3-778、ABI-H0731和JNJ-56136379；病毒入侵抑制剂myrcludex B；HBsAg抑制剂REP 2139。据报道，这些化合物可降低不同HBV标志物的血清浓度，包括HBV DNA、HBV RNA和HBsAg。

实现HBV感染的功能性治愈可能需要联合治疗，包括抑制病毒复制的核苷（酸）类似物疗法、免疫调节和另一种抗病毒疗法。尽管如此，只要没有根除肝内cccDNA的可能性，HBV的完全治愈（complete cure）仍可望而不可及。

文献索引：

Seto, Wai-Kay, Ying-Ru Lo, Jean-Michel Pawlotsky, and Man-Fung Yuen. Chronic hepatitis B virus infection [J]. The Lancet.2018, 392 (10161): 2313-24.