近10多年来，非小细胞肺癌治疗领域发生了巨变，针对驱动基因突变的靶向药物在肺腺癌中应用广泛，包括EGFR、ALK、ROS1、RET、BRAF、MET和NTRK等靶点，但尚未发现肺鳞癌的特异性驱动突变靶点，这也无疑导致了肺鳞癌的不良预后，肺鳞癌患者基本被排除在10多年前开始的靶向治疗革命之外。本期带来一项近期发表于JTO的转化研究，TORC1/2抑制剂治疗携带NFE2L2/KEAP1突变的肺鳞状细胞癌的探索。

背景

肺鳞状细胞癌（LUSC）约占确诊肺癌的15%，每年新增病例约315000例。过去10多年来，对LUSC突变组的深入了解并没有转化为有效的靶向治疗。过去针对LUSC中致癌突变的尝试主要集中于FGFR1扩增、PI3K通路激活（PIK3CA突变、PTEN缺失）和G1/S检查点变异（CCND1扩增、CDKN2A缺失）。然而，针对这些致癌变异的早期试验未能转化为有效的疗效。

2012年，纪念斯隆-凯特林癌症中心（MSK）对LUSC患者进行常规第二代测序（NGS）发现，一对氧化应激反应基因NFE2L2和KEAP1出现相对较高频率的突变，约发生于20%-30%的LUSC患者中。NFE2L2编码的NRF2及其上游调节因子KEAP1控制氧化还原平衡。NFE2L2突变导致S6激酶活性增加和哺乳动物雷帕霉素（mTOR）通路的活化，小G蛋白RRAGD充当mTOR信号通路活化的可能NRF2转录靶点，同时体外和体内实验证实，BEZ235（一种PI3K/TORC1抑制剂）在两种内源性携带NFE2L2突变的LUSC细胞系中均具有抑制作用，证实了这一途径对生存的重要性。因此，本文进一步评估TAK-228（一种TORC1/2抑制剂）在体内和体外NRF2突变的NSCLC模型中的作用，以及TAK-222与晚期NRF2活化突变LUSC患者的临床疗效相关性。

方法

体内和体外实验证实TAK-228在含有NRF2活化突变的非小细胞肺癌（NSCLC）模型中的特异性活性。TAK-228在晚期NRF2活化突变NSCLC患者中的2期临床试验，包括3个队列（NFE2L2突变LUSC、KEAP1突变LUSC，KRAS/NFE2L2或KEAP1共突变NSCLC。主要纳入标准为，ECOG PS≤2、一线治疗进展或一线治疗在临床上不合适的患者、病理证实的含有NFE2L2或KEAP1突变的LUSC或含有KRAS/KEAP1或NFE2L22共突变的NSCLC。主要研究终点为客观缓解率（ORR）。

结果

可评估疗效的患者包括12例携带NFE2L2突变的LUSC患者，6例KEAP1突变的LUSC患者和6例KRAS/KEAP1或NFE2L22共突变的NSCLC，其ORR分别为25%（3/12）、17%（1/6）和0%（0/6）（图1）；中位无进展生存期（PFS）分别为8.9个月、3.7个月和2.1个月。

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图 1客观缓解率

34例患者接受了至少一次剂量的研究药物，并可评估其安全性。最常见的治疗相关不良事件是高血糖。32%的患者出现3级高血糖事件。24%的患者发生2级或3级治疗相关的严重不良事件。没有患者因不良事件而停止治疗。

既往研究表明，在NSCLC肿瘤细胞中NRF2活化与谷氨酰胺代谢依赖有关，在含有KEAP1突变的LUSC细胞中添加谷氨酰胺酶抑制剂CB-839，表现出与TAK-228协同抗肿瘤活性。在LK-2 细胞的NFE2L2突变体和A549 KRAS/KEAP1突变体异种移植模型中进行了类似的实验证实，TAK-228和CB-839具有协同抗肿瘤活性。

结论

TAK-228在NRF2突变激活的LUSC患者中具有单药抗癌活性。这项研究基于对代谢的下游通路影响，首次成功尝试靶向代谢通路，对于缺乏致癌基因靶向治疗的LUSC患者是一种有希望的靶向治疗。