据估计，BRAF V600E突变发生于约10%-15%的转移性结直肠癌（mCRC）患者，既往数据显示，此类患者接受化疗后的预后不良。对于BRAF V600E突变型mCRC患者，西妥昔单抗等EGFR单抗单药治疗的疗效较差，对EGFR信号通路传导的分析提示，EGFR单抗与BRAF抑制剂和MEK抑制剂联合用药的治疗策略可能疗效更佳。基于这一背景，近期一项研究对BRAF V600E突变型mCRC患者一线治疗的用药选择进行了探索，结果发表于Journal of Clinical Oncology（IF：50.717），医脉通编辑整理如下。

研究背景

目前已有研究对三联用药在BRAF V600E突变型mCRC患者中的应用进行了探索，III期BEACON CRC研究对西妥昔单抗、encorafenib和binimetinib联合用药在患者二线或后线治疗中的应用分析显示，（双联或三联）相比标准化疗可显著改善患者生存，但目前此类患者一线治疗中的联合治疗获益尚未明确。基于这一现状，研究人员开展了ANCHOR CRC研究，对西妥昔单抗联合encorafenib和binimetinib在BRAF V600E突变型mCRC患者一线治疗中应用进行了评估，旨在探索三联策略在BRAF V600E突变型mCRC患者一线治疗中的疗效、安全性和生活质量（QoL）等。

研究设计

ANCHOR CRC研究是一项II期、单臂研究，研究纳入标准为经组织学或细胞学证实的BRAF V600E突变型mCRC成年患者，患者的ECOG状态评分为0或1分且器官功能良好。研究排除了既往接受过转移性疾病全身治疗、存在有症状的脑转移、入组前使用过BRAF抑制剂或MEK抑制剂或EGFR抑制剂治疗的患者。

所有患者均接受encorafenib 300 mg qd和binimetinib 45 mg bid联合西妥昔单抗的治疗，西妥昔单抗的用药剂量为第1周期400 mg/m² d1，第2-7周期250 mg/m² d1/8/15/22，第8周期开始500 mg/m² d1/15，治疗以28天为一个周期，直至疾病进展（PD）、毒性不可耐受或患者撤回知情同意。研究的主要终点为本地肿瘤机构评估的确认ORR（cORR），次要终点包括中心肿瘤机构评估的cORR、本地和中心肿瘤机构评估的缓解持续时间（DOR）和至缓解时间（TTR）以及无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、生活质量（QoL）、安全性和耐受性。

研究结果

研究共纳入125例患者，其中95例患者接受了治疗。患者中位年龄为65岁，60%的患者原发肿瘤部位位于横结肠和右半结肠；76%的患者存在2个及以上的转移灶。患者基线和临床特征如表1所示。

表1 患者基线和临床特征

主要终点分析

针对疗效分析集（ES）的分析显示，主要终点本地肿瘤机构评估的cORR为47.8%（n=92；95%CI，37.3-58.5），全分析集（FAS）中本地肿瘤机构评估的cORR为47.4%（n=94；95%CI，37.0-57.9），所有患者均为部分缓解（PR）。ES和FAS中的疾病控制率（DCR）分别为88.0%和88.4%。

FAS中，中心肿瘤机构评估的cORR为46.3%，其中3例为完全缓解（CR），41例为PR。患者的DOR为5.1个月，中位TTR为1.4个月，治疗中位时间为20.1个月。FAS中，本地肿瘤机构评估的中位PFS为5.8个月，预估的中位OS为18.3个月，预估的12个月、18个月和24个月的OS率分别为65%、50%和35%，如图1所示。

图1 PFS分析（A）和OS分析（B）

QoL分析

如图2所示，EQ-5D-5L量表及QoL-C30问卷显示，患者的QoL未受显著影响。

图2 生活质量分析

安全性和耐受性分析

Encorafenib的中位暴露时间为4.96个月，binimetinib为4.67个月，西妥昔单抗为4.96个月。99%的患者发生不良事件（AE），52%的患者发生严重不良事件（SAE），三例患者因AE导致死亡，包括与治疗无关的肠梗阻及疑似与治疗相关的急性肾衰竭和肺炎，如表2所示。

表2 安全性分析

最常见的任意级别AE为腹泻（67%）、恶心（45%）、痤疮（40%）和皮疹（40%），最常见的≥3级AE包括贫血（11%）、无症状脂肪酶升高（11%）、腹泻（10%）和恶心（8%）。

研究结论

ANCHOR CRC研究是目前评估三联疗法用于BRAF V600E突变型mCRC患者一线治疗的最大型前瞻性研究，该研究达到了主要终点，患者的cORR为47.4%，中位PFS为5.8个月，中位OS预计可达18.3个月，且治疗耐受性良好。目前，评估三联疗法应用的大型III期试验BREAKWATER研究正在进行中，医脉通将会持续跟进其结果。

参考文献

Van Cutsem E, Taieb J, Yaeger R, et al. ANCHOR CRC: Results From a Single-Arm, Phase II Study of Encorafenib Plus Binimetinib and Cetuximab in Previously Untreated BRAF V600E-Mutant Metastatic Colorectal Cancer[J]. Journal of Clinical Oncology, 2023: JCO. 22.01693.