近年来，在癌症治疗的主战场上，不乏“明星药”崭露头角，也预示着医生手里有越来越多的抗癌“利器”。近年来，乳腺癌居于女性恶性肿瘤发病率榜首，其中HER2阳性乳腺癌属于较为难治的一类，因为这类乳腺癌往往浸润性更强、预后较差。20多年来，纵然抗HER2阳性乳腺癌治疗之路充满艰辛，但相比于其他类型的乳腺癌，总是不断迎来一缕又一缕曙光。

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中国工程院院士、中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士说，二十年间，随着新型抗HER2靶向药物不断涌现，抗HER2创新治疗策略已从“单靶”走向“双靶”。近年来，小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）、抗体偶联药物（ADC）相继问世，更是极大刷新了患者的生存时间。抗HER2的药物治疗发展经历“三级跳”后，为HER2阳性患者赢得了巨大的生存空间。

01、晚期乳腺癌抗HER2治疗历经“三级跳”

徐兵河院士介绍，1998年，作为全球第一款靶向HER2蛋白的人源化单克隆抗体药物曲妥珠单抗问世后，经过长达25年的发展历程，现在曲妥珠单抗与常用化疗药物联合治疗，可以有效帮助HER2阳性乳腺癌患者降低其术后复发风险，并提升患者总生存（OS），在晚期一线治疗中显著延长患者无进展生存期（PFS），极大提高了HER2阳性乳腺癌患者的生存获益。[1，2]

作为见证者，徐兵河院士告说，抗HER2的药物治疗发展经历“三级跳”后，临床中有许多晚期HER2阳性患者可长期“带瘤”生存。尤其是在“三全”管理（全程、全周期、全方位）的理念指导下，她们只要接受合理且规范的治疗，并得到全程的有效跟踪管理，就有可能将肿瘤控制在稳定状态，生存期5年、10年以上已不是罕见的新闻。

乳腺癌作为“慢病管理”的典范，很多晚期乳腺癌患者过上了像高血压、糖尿病患者一样按时吃药，定期复诊的慢病管理生活状态。而且只要持续地管理好患者的后续治疗，她们大多数可以像正常人一样工作和生活。

02、攻克二线治疗“硬伤”HER2阳性晚期乳腺癌迎来新方案

“目前来看，虽然在抗HER2治疗的早期可选择的药物有很多，但对于晚期患者而言，面临的困境则是：一线抗HER2标准治疗出现疾病进展后，二线治疗方案的无进展生存期大多不足1年。因此，HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗的有效性问题成为了‘硬伤’。”徐兵河院士指出。

他解释，在过去，随着抗HER2治疗药物的不断发展，给晚期乳腺癌的一线治疗带来了前所未有的疗效。但步入二线治疗后，面对发生耐药的晚期患者，其标准治疗方案可选择的药物主要是恩美曲妥珠单抗（T-DM1）和小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），但疗效还十分有限，远远不能满足患者的需求，成为了抗HER2二线治疗中亟待解决的问题。

目前 HER2 阳性晚期乳腺癌患者接受一线标准治疗（PH 双靶：曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+化疗），中位总生存期（mOS）可接近 5 年[1]。但进入二线治疗阶段后，使用抗 HER2 ADC药物T-DM1或小分子TKI 类药物，治疗的中位无进展生存期（mPFS）仅 1 年左右，因此仍需进一步改善疗效，以有效延长患者生存[3，4]。

近年来，随着ADC类药物的不断发展，曙光再次重现。通过一代、二代、三代ADC类药物的不断迭代。T-DM1是第二代ADC药物的代表，此前在EMILIA研究中相比拉帕替尼联合卡培他滨显示出优效性，因此成为之前HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗的标准药物[3]。相比第二代ADC药物，以德曲妥珠单抗（DS-8201，T-DXd）为代表的第三代ADC技术取得了巨大的进展。这主要取决其独特的药物结构和作用机制，比如这类ADC药物能够在抗体上连接更多的细胞毒素，从而具有更好的杀伤肿瘤效果，可以说随着技术上的突破，药物的疗效得到了前所未有的提升。

在令人瞩目的DESTINY-Breast03研究中，德曲妥珠单抗与作为全球首个在HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗中使用的ADC药物T-DM1进行头对头比较，主要结果显示，试验组超1/5患者达到完全缓解（CR），近80%实现肿瘤缓解，几乎所有患者均可以从中获益[5]。

“我认为，新一代的ADC药物最大的特点，就是明显延长了患者的mPFS，达到了28.8个月的惊人数据，同时还降低36%的死亡风险[5]。给晚期乳腺癌抗HER2二线治疗带来了前所未有的治疗效果”。作为DESTINY-Breast03研究的中国PI，他感慨道。

由于德曲妥珠单抗取得的成功，掀起一股ADC类药物的研发热潮，多个靶向HER2的ADC药物在进行临床探索，比如SYD985、ARX788和A166等，这些ADC药物各有特点，是否能进一步提升疗效还需等待临床研究证实，但已经可以看到一个“ADC药物时代”正在到来。

03、心怀肿瘤患者长生存探索永远在路上

近期德曲妥珠单抗在中国的获批是基于DESTINY-Breast03 Ⅲ期临床试验的阳性结果。徐兵河院士认为，这只是新一代ADC药物在乳腺癌治疗研究的开始，精准靶向、疗效较好、毒性较低、旁观者效应等优势，让新一代ADC药物的潜力远不止于此。

徐兵河院士透露，目前，中国正在积极开展和布局新一代ADC药物在乳腺癌多个场景下的应用，多个进口和国产的ADC产品在开展研究，如术后辅助治疗、新辅助治疗和晚期一线等的临床试验，期待为HER2阳性乳腺癌全线治疗带来新突破。此前对于接受新辅助治疗后仍残留病灶的早期患者，T-DM1显示出很好的疗效，成为当前这部分人群的标准治疗，新的药物是否能够更进一步提高疗效值得期待[6]。

同时HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗近期也发生了变化，在THP双靶标准治疗的基础上，吡咯替尼联合曲妥珠单抗和化疗的方案也取得积极疗效，为晚期一线治疗提供新的选择，遗憾的是该方案未与THP标准方案进行头对头比较。新一代ADC药等新型药物在一线治疗中与THP头对头的研究在进行中，能否再次改写HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗标准，十分值得期待[7]。新型ADC药物与当前的单抗或TKI的联合用药，是否能起到协同增效的作用，也有众多研究在进行。另外，新一代ADC药物在治疗HER2低表达乳腺癌上展现出极大的优势。他认为，针对HER2低表达的靶向药物取得首次突破，对乳腺癌治疗领域意义非凡，可为HER2低表达乳腺癌提供全新的选择[8]。

不得不说，德曲妥珠单抗前所未有的疗效数据改变了HER2阳性晚期乳腺癌的治疗格局，也为新一代ADC药物和乳腺癌的治疗展开了一幅美好图景。希望这些新的药物步入临床惠及患者后，能最大程度地提升HER2阳性乳腺癌患者治疗效果，期待未来这些药物能在更多研究中取得成功，为更多患者带来新的选择。

参考文献

[1] Slamon DJ, et al. N Engl J Med. 2001,344(11):783-92.

[2] Marty M, et al. J Clin Oncol. 2005,23(19):4265-74.

[3] Verma S et al. N Engl J Med. 2012,367(19):1783-9

[4] Binghe Xu et al. Lancet Oncol 2021; 22: 351–60.

[5] Hurvitz SA et al. Lancet. 2023 Jan 14;401(10371):105-117.

[6] G. von Minckwitz et al. N Engl J Med 2019;380:617-28.

[7] Binghe Xu et al. presented at ESMO2022

[8] Shanu Modi et al. N Engl J Med 2022; 387:9-20