编者按

第66届美国血液学会（American Society of Hematology，ASH）年会于2024年12月7日至10日在美国圣迭戈盛大召开。作为全球血液学领域规模最大的国际学术盛会之一，汇集了最前沿的研究进展及最新的药物研发数据，展示全球血液学领域的最高学术水平。在本届大会上，北京陆道培血液病研究院陆佩华教授1项研究得以入选，展示了CD7 CAR-T细胞疗法在治疗复发或难治性外周T细胞淋巴瘤（R/R PTCL）方面的初步成效。《血液时讯》ASH东方谈栏目特邀陆佩华教授，为我们介绍这项I期临床试验的研究结果、团队对CD7 CAR-T细胞疗法在T细胞恶性肿瘤适应证的扩展策略、以及下一步计划。

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摘要号：2075

英文标题：CD7-Targeted CAR-T Cell Therapy Shows Promising Efficacy and Safety in Treating Refractory/Relapsed Peripheral T-Cell Lymphoma: Phase I Clinical Trial

中文标题：靶向 CD7 的CAR-T细胞疗法在治疗R/R PTCL方面展现出良好的疗效和安全性：I期临床试验

汇报人：陆佩华

研究背景

外周T细胞淋巴瘤（PTCL）是一类由成熟、经胸腺后T细胞衍生的异质性临床病理实体。对于复发或难治性（R/R）PTCL患者而言，即使接受了异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）治疗，其预后通常也较差，因此亟需新的治疗方法。CD7在T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）以及部分PTCL中高度表达。我们此前已证实，“自然选择”的CD7 CAR-T（NS7CAR-T）疗法在60例T-ALL和T细胞淋巴母细胞淋巴瘤（T-LBL）患者中显示出显著的疗效和良好的安全性。在此，我们开展了一项I期临床试验（https://clinicaltrials.gov/NCT04928105），旨在研究NS7CAR-T疗法治疗R/R PTCL的安全性和有效性。

方法

从患者体内获取外周血具有单个细胞核的细胞。随后使用CD3+磁珠纯化T细胞。按照相关协议制备了带有4-1BB共刺激结构域的第二代CD7 CAR-T。确诊为R/R PTCL且CD7表达阳性的患者符合入组条件。在CAR-T细胞输注前，对于疾病进展迅速的患者允许进行桥接治疗。所有患者均连续3天（第-5天至第-3天）接受静脉注射氟达拉滨（30 mg/m²/天）和环磷酰胺（300 mg/m²/天）的淋巴细胞清除性化疗。从白细胞分离术到CAR-T细胞输注的中位时间为15天。

结果

在2021年4月至2023年11月期间，共有5例确诊为CD7阳性R/R PTCL患者入组，并接受了NS7CAR-T细胞输注。其亚型包括外周T细胞淋巴瘤非特指型（PTCL-NOS，2例）、单形性亲上皮性肠道T细胞淋巴瘤（MEITL，1例）、肝脾T细胞淋巴瘤（HSTCL，1例）和NK/T细胞淋巴瘤（1例）。入组患者的中位年龄为49岁（范围：39-60岁）。在入组前，患者既往平均接受过6线（范围：2-12线）治疗，其中1例患者有自体移植病史。关于髓外疾病（EMD）状态，5例患者中有4例表现为弥漫性EMD，另1例患者表现为局限性EMD。此外，入组时通过流式细胞术（FCM）检测发现，有3例患者骨髓（BM）存在微小残留病（MRD）阳性累及情况，占比范围为 0.09%-1.19%。4例患者接受了中等剂量（1×10⁶/kg）输注，1例患者接受了高剂量（2×10⁶/kg）输注。输注后，5例患者中有4例表现出良好的增殖情况，基于定量聚合酶链反应（q-PCR）检测，其CAR-T细胞的基因组 DNA峰值水平范围为1.61×10⁵ copies/μg至5.83×10⁵ copies/μg，通过流式细胞术检测，CAR-T细胞占比范围为57.11%-93.97%；而5例患者中有1例增殖情况较差，通过q-PCR检测其CAR-T细胞的基因组DNA峰值水平为224 copies/μg，通过流式细胞术检测CAR-T细胞占比为 8.99%。根据q-PCR检测，中位峰值时间大约出现在第14天（第14-27天），通过流式细胞术检测，中位峰值时间大约出现在第14天（第11-19天）。产品的中位转导效率为93.5%（范围：89.3%-97.4%）。

在NS7CAR-T细胞输注后的中位34天，通过正电子发射断层扫描（PET）和/或增强计算机断层扫描（CT）以及骨髓评估，3例（60%）患者达到完全缓解（CR），1例患者达到部分缓解（PR），1例患者未缓解（NR）。

中位观察时间为234天（范围：42-474天）。在3例达到CR的患者中，有2 例接受了巩固性allo-HSCT，包括1例患者在第216天仍保持无进展生存期，另1例患者随后在第248天复发，并于第474天因慢性移植物抗宿主病（GVHD）死亡。剩余1例未接受allo-HSCT的CR患者在大约第234天进展为急性白血病，随后去世。PR患者接受了挽救性allo-HSCT，并在第411天仍保持无病状态。1例NR的NK/T细胞淋巴瘤患者随后退出了研究。

输注后，所有患者均出现了轻度的细胞因子释放综合征（CRS），其中4例患者为I级，1例患者为II级。所有患者均未出现神经毒性。

结论

我们的研究强调，经过大量前期治疗的CD7阳性R/R PTCL患者在接受靶向 CD7的CAR-T细胞治疗后，可获得较好的CR率和安全性表现，而这类患者原本的治疗选择极为有限。需要更多的患者数据和更长的观察时间来进一步评估CD7 CAR-T治疗PTCL的有效性和安全性。

CTI 2024丨陆佩华教授：以国际视野，现本土智慧，CAR-T细胞疗法再创新局）

基于前期积极的疗效与可控的安全性，我们进一步拓展了CD7 CAR-T的适应证。我们发现，将CD7 CAR-T应用于CD7阳性的急性髓细胞白血病（AML）患者同样有效，初步完全缓解率可达70%，研究成果得到学界认可，文章即将刊发在Blood杂志上。

近年来，我们又探索了R/R PTCL这一棘手领域。大家深知，PTCL一旦进入难治复发阶段，预后极差，亟需新型疗法破局。我们开展的这项I期临床试验，尽管目前入组的患者数量有限，但令人欣喜的是，入组的5例患者有3例达到了完全缓解，这些患者大多伴有弥漫性髓外病变，能取得这般效果着实不易。

然而，鉴于T细胞血液系统恶性肿瘤的高度异质性，仅依靠CAR-T细胞治疗远远不够，后续与allo-HSCT的联合治疗方案至关重要。我们期望借此为患者提供长期生存甚至完全治愈的机会。CD7 CAR-T疗法前景广阔，未来我们会深入钻研，以积累更多病例数据，只为让患者切实受益于这一全新治疗手段。

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