斗转星移，风起云涌，非小细胞肺癌（NSCLC）领域免疫治疗的探索不断，发展迅速。从新辅助到辅助，再到围术期免疫治疗，每一次探索和转变，都为NSCLC患者带来更多治疗选择，让肺癌的治疗和管理实现质的飞跃。2023年ASCO肺癌口头报告专场上，Neotorch研究的重磅公布，将我国首创特瑞普利单抗围术期免疫治疗新模式推向潮头，备受瞩目。医脉通特邀广东省人民医院吴一龙教授解读Neotorch研究期中分析结果，探讨围术期免疫治疗NSCLC的优势及前景。

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Neotorch研究重磅公布，“3+1+13”围术期免疫治疗新模式荣登ASCO舞台

2023年6月3日（美国东部时间）ASCO大会上Neotorch研究重磅公布。该研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、III期临床试验，评估了围术期特瑞普利单抗联合化疗后特瑞普利单抗巩固治疗，对比围术期单纯化疗治疗可手术NSCLC的疗效和安全性，期中分析结果展现了其优异疗效和可控的安全性。

Neotorch研究设计创新性采用了“3+1+13”围术期免疫治疗新模式，即术前3周期的“特瑞普利单抗＋化疗”新辅助治疗，术后继续采用1周期“特瑞普利单抗＋化疗”辅助治疗，以及13周期“特瑞普利单抗“巩固治疗（图1），覆盖手术前后全过程，新辅助+辅助治疗“双管齐下”，能够更加全面地发挥免疫治疗的优势。本次分析共纳入404例III期NSCLC患者，随机入组至特瑞普利单抗联合化疗组（n=202）或安慰剂联合化疗组（n=202），两组患者基线特征均衡。截至2022年11月30日，中位随访18.25个月。

图1. 研究设计

Neotorch研究期中分析显示，主要研究终点无事件生存期（EFS）达阳性，无论是研究者和独立评审委员会（IRC）评估的中位EFS，特瑞普利单抗围术期治疗相比单纯化疗均可显著延长（NE vs. 15.1个月, HR = 0.40, 95%CI: 0.277 - 0.565, P < 0.0001; NE vs. 15.5个月, HR = 0.40, 95%CI: 0.271 - 0.572, P < 0.0001），疾病复发、疾病进展或死亡的风险均降低60%（图2），疗效惊艳。

图2. EFS分析

值得注意的是，Neotorch研究的关键亚组分析结果显示，所有关键亚组中均观察到特瑞普利单抗联合化疗组的EFS获益。在PD-L1表达亚组中，PD-L1 1-49%与PD-L1≥50%人群获益相似（HR均为0.31），均可降低约70%的疾病复发、疾病进展或死亡风险（图3）。

图3. PD-L1表达亚组的EFS分析

此外，组织学亚组分析显示，无论鳞癌亚组（HR=0.35）还是非鳞癌亚组（HR=0.54），特瑞普利单抗联合化疗组的EFS均明显获益（图4）。

图4. 组织学类型（鳞状/非鳞状）亚组EFS分析

在病理学缓解方面，特瑞普利单抗联合化疗组的主要病理缓解（MRP）率（48.5%）明显更优，是单纯化疗组（8.4%）的近6倍（95%CI：32.2-48.1，P＜0.0001）（图5）。对比术后未达到MPR的患者，达到MPR的患者具有更长的EFS。

图5. MPR亚组EFS分析

特瑞普利单抗联合化疗组（28.2%）的病理完全缓解（pCR）率较安慰剂联合化疗组（1.0%）提高28倍（95%CI：17.6-29.8，P＜0.0001）（图6）。对比术后未达到pCR的患者，达到pCR的患者具有更长的EFS。

图6. pCR亚组EFS分析

安全性数据显示，特瑞普利单抗联合化疗围术期治疗的安全性与既往研究报道一致，未观察到新的安全性信号。相比安慰剂组，特瑞普利单抗联合化疗组停用的不良事件（AE）发生率相似（9.4% vs 7.4%），导致死亡的AE发生率也相似（3.0% vs 2.0%）（图7），说明特瑞普利单抗联合化疗的安全性是可控可管理的。此外，在新辅助治疗后，与安慰剂组相比，特瑞普利单抗组有更多患者获得根治性治疗机会，R0切除率达95.8%。

图7. 安全性概述

大咖解读

崭露锋芒，聚焦中国，特瑞普利单抗围术期免疫治疗，实力强劲

在可手术NSCLC免疫治疗研究的浪潮中，Neotorch研究重磅公布，我国首创“3+1+13”围术期免疫治疗新模式不负众望。Neotorch研究聚焦中国III期NSCLC患者，是首个纳入全部中国人群，也是迄今为止中国人群最大样本的NSCLC围术期前瞻性Ⅲ期临床研究，并首次证明了围术期免疫治疗新模式在中国III期NSCLC患者中兼具疗效与安全性，为中国III期可手术NSCLC患者围术期免疫治疗提供了夯实的循证医学证据。

作为全球首个公布EFS达阳性结果的NSCLC围术期（涵盖新辅助和辅助）免疫治疗Ⅲ期研究，Neotorch研究期中分析结果显示，接受特瑞普利单抗联合化疗围术期治疗的患者，疾病复发、进展或死亡风险降低了60%，且MPR提升近6倍，pCR提升28倍。此外，尽管目前总生存（OS）数据尚不成熟，但已显示出获益趋势。可见，特瑞普利单抗围术期免疫治疗新模式，能够为我国III期NSCLC患者带来深缓解，为患者长生存带来希望。

在安全性方面，特瑞普利联合化疗围术期治疗模式展现了可控可管理的安全性。在化疗基础上联合特瑞普利单抗既不会增加手术相关不良事件的风险，还增加了患者接受根治性手术的机会，为可手术NSCLC患者更优预后带来积极作用。

翻天覆地，可手术NSCLC新治疗模式诞生，辅助化疗时代已成过去

作为NSCLC领域的热点，围术期免疫治疗研究如火如荼。在短短的两年时间里，单纯新辅助免疫治疗的CheckMate-816，辅助治疗的IMPower010、KEYNOTE-091，围术期的Neotorch、AEGEAN和KEYNOTE-671研究结果均为阳性。总体上，可手术NSCLC新的治疗模式已经诞生，6项夯实的循证医学证据为可切除的II-III期尤其是III期的驱动基因阴性NSCLC患者带来了免疫治疗新浪潮，点燃生命新希望。

今年ASCO大会入选为口头报告的Neotorch和KEYNOTE-671研究，以及AACR大会上公布的AEGEAN研究，将NSCLC免疫治疗的探索从单纯新辅助或辅助向术前新辅助+术后辅助的围术期免疫治疗推进。三项研究均显示出围术期免疫治疗令人欣喜的结果，进一步肯定免疫治疗作为围术期NSCLC治疗方案的可行性。同时，对于免疫治疗的模式——单纯的新辅助、术前新辅助+术后辅助、术后辅助，应如何选择，仍待进一步探索。期待未来更长时间的随访，更多数据公布。

免疫治疗在NSCLC围术期的应用仍存在诸多问题尚未解决。首先，如何选择适宜的指标以准确评估新辅助治疗的疗效，仍需探索。目前，国内外多项研究选择病理缓解，如MPR和pCR率，作为根治性手术切除后治疗效果的早期指标，尽管既往研究发现MPR和pCR率的改善与更长的EFS和无病生存期（DFS）相关，但仍需进一步探索。其次，目前还不清楚微小残留病灶（MRD）状态是否可以指导个性化辅助治疗的选择。动态MRD监测可提供治疗指导。既往研究表明，巩固免疫治疗能够改善MRD阳性患者的预后。多项临床试验，如FATES/CTONG2105，都显示出MRD的监测和预测价值，但仍需要进一步研究来确定是否可以根据MRD状态选择个性化辅助治疗。另外，对于潜在可切除/初始不可切除的晚期NSCLC患者，放化疗后给予免疫维持治疗与免疫联合化疗诱导后根治性切除的疗效哪个更优？也是非常值得探索的临床问题。此外，获益人群的筛选、最佳生物标志物的选择、新辅助手术时机和术式的选择等，仍是围术期免疫治疗领域亟待解决的难题。

结语

随着免疫治疗的不断探索与发展，与既往单纯化疗和靶向治疗时代相比，肿瘤患者的生存率显著改善，也为我国肺癌患者带来更多治疗选择。特瑞普利单抗围术期免疫治疗新模式在NSCLC领域的成功，展现了中国原创研究的强劲实力，打响了中国围术期免疫治疗第一枪，也见证了中国原创研究从跟跑到领跑的巨大转变。期待NSCLC围术期免疫治疗能够为患者带来更多治疗选择，使NSCLC患者长生存再登台阶，拥有更优生活质量，迈向未来，拥抱未来。