【血液肿瘤】2012年恶性血液病临床研究展望
2012-09-14 00:00:00 来源：医脉通 阅读：18次
作者：哈尔滨血液病肿瘤研究所 马军教授
2011 年全球各杂志发表关于恶性血液学临床研究共14 000 多篇文章，其中包括急性早幼粒细胞白血病（APL）、急性髓系细胞白血病（AML）、慢性髓系细胞白血病（CML）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）、多发性骨髓瘤（MM）、骨髓增生异常综合征（MDS）等进展较多。
一、 APL 临床治疗进展
在欧美国家中，APL 诱导分化治疗仍然以RTRA 诱导治疗为主，然后采用蒽环类药物联合治疗，可使70% 的APL 患者获得十年无病生存，低危组十年无病生存可达到90%。
中国学者在治疗APL 患者中仍加入维持治疗，这样可提高APL 的治愈率，但没有多中心循证医学证实。
三氧化二砷（ATO）是治愈APL 的主要诱导分化凋亡药物，它主要作用于PML 融合基因，直接作用于APL 的致病基因蛋白，从而使APL 获得治愈。我国哈尔滨学者首先应用ATO 治疗APL 获成功，随后在美国也证实了ATO 的疗效。
同时中国学者应用ATO 治疗复发难治APL 也获得了较好疗效，已成为全世界治疗复发APL 的金标准方案。既然ATRT 主要是通过改变基因转录诱导分化，而ATO主要是通过改变蛋白质组诱导凋亡，二者有协同作用，所以中国学者采用ATRT 联合ATO 进行双诱导治疗，获得了完全缓解率96%，5 年无病生存达90% 的最好疗效。2011 年中华血液学会白血病学组建立了中国APL 治疗指南，首次将ATRT和ATO 双诱导治疗APL 写入APL 指南。中国将在今年开始对APL 双诱导及维持、巩固治疗进行大规模的临床研究，期待着临床结果及进展。APL 现已成为可以治愈的白血病之一。
二、 AML 临床治疗进展
AML 标准的化疗方案对于55 岁以下患者已经取得很好的临床疗效，5 年的OS 已经达到40%，但还有60% 的患者疗效不佳，如何进一步提高疗效，还需要做大量临床研究工作。德国学者报道应用全反式维甲酸联合常规化疗治疗550 例60 岁以下AML 患者的多中心临床试验AMLSG 07-04，结果发现，与对照组相比，NPM1 突变患者EFS 和OS 有明显的改善，不良反应的发生率和严重程度与对照组相比无明显差别。提示了对NPM1 突变的AML 患者应用全反式维甲酸协同化疗可获长期无病生存。
（一） 年轻患者的初始治疗
西南肿瘤协作组（SWOG）的研究结果表明，年轻AML 患者给予大剂量柔红霉素70mg/m2/ 日，共3 天）可获得良好的完全缓解（CR）率。癌症和白血病协作组B（CALGB）的Ⅰ/ Ⅱ期临床研究中，提高了柔红霉素和依托泊苷剂量，阿糖胞苷剂量不变，加或不加多药耐药逆转剂PSC 833（valspodar）。该研究发现95mg/m2 的柔红霉素是安全的，并提高了CR 率。这一结果促使东部肿瘤协作组（ECOG）去探索标准剂量阿糖胞苷联合柔红霉素45 或90mg/m2×3 天的疗效（E1900 研究）。研究共入组647 例患者，结果表明大剂量组CR 率70.6%，标准剂量组为57.3%。各分子/ 细胞遗传学亚组中，大剂量组的缓解率类似于或高于标准组。早期死亡率和3、4、5 级毒性的发生率并未增加。巩固治疗和移植前评估显示，心脏毒性（包括心律失常、充血性心力衰竭、射血分数降低）并不多见，剂量强化策略也不因此受限，即使接受两个周期诱导治疗、柔红霉素总剂量达135mg/m2 的患者亦如此。蒽环类剂量的增加使得该组患者得以进行缓解后治疗，包括两个周期大剂量阿糖胞苷，及此后的随机接受吉妥单抗或自体HCT。CR 率的提高使得总体生存率（OS）显著上升，尤其改善了那些具有良好或中等细胞遗传学特征患者的生存，及50 岁以下患者的生存。由于部分亚组样本量小，该研究未能表明年龄超过50 岁、不良细胞遗传学特征、FLT3-ITD（内部串联重复序列）或MLL 基因（混合系白血病）-PTD（部分串联重复）患者的生存得到改善。因此，60 岁以下患者应考虑加大蒽环类药物的剂量。
儿童肿瘤协作组采取另外一种剂量强化策略，即无论第一个诱导方案疗效如何，均在规定的时间点给予第二个诱导方案。这种定时序贯策略有利于患者获得CR，改善OS。德国AML 研究组（AMLSG）观察了类似策略在成年患者中的疗效。该研究中，患者间隔11~12 天接受两次s-HAM 治疗，剂量为大剂量阿糖胞苷联合米托蒽醌（HAM）方案剂量的83%，而不是第一次化疗血细胞计数恢复后再开始第二次。172 例患者中，143 例（83%）有效，62% 达到CR，22% 达到CRi（CR伴血小板不完全恢复）。75 例患者能够进行缓解后治疗。尽管随访时间仅13 个月，OS 却是令人印象深刻。这种策略称作“定时序贯疗法”，目的是杀伤处于细胞周期中的白血病细胞。除了在白血病少量残留时即进行较强的巩固外，目前还不清楚这个方案有没有其他的道理。法国急性白血病协会最近的一项临床试验（ALFA 9000）结果表明，增强剂量的“3+7”诱导方案（柔红霉素80mg/m2 3 天，阿糖胞苷200mg/m2 7 天），与双诱导或定时序贯疗效相同。该研究的三组患者巩固治疗均为氨吖啶联合阿糖胞苷，及米托蒽醌联合阿糖胞苷和依托泊苷。除定时序贯组50 岁以下的患者无复发生存（RFS）率有所提高外，三组的OS 没有差异。与其他治疗策略比较，“3+7”方案疗效不差，且简单易行、并发症低，中性粒细胞缺乏时间和住院天数缩短，因此更具优势。
大剂量阿糖胞苷诱导是本病初治患者的另一选择。标准剂量阿糖胞苷为100~200mg/m2，连续滴注7 天。大剂量阿糖胞苷则为18~24g/m2，分4~6 天给予。结果显示RFS 提高。但最近的荟萃分析表明，诱导方案使用大剂量阿糖胞苷并不改善OS。
既往有心脏病、不能使用蒽环类药物者，可选择大剂量阿糖胞苷或含嘌呤类似物的方案进行诱导治疗。这些方案的缓解率可与“3+7”方案媲美，但不会造成心脏疾患的恶化。
欧洲学者报道了大剂量AraC （HD-AraC，3g/sqm/12 hrs 4天）联合柔红霉素（50mg/sqm/d 3 天）和 etoposide（ 50mg/sqm/d for 5days）与标准剂量 AraC（SD-AraC，100mg/sqm/d 10 天）比较治疗61 岁以下初治AML 患者的疗效和安全性的随机Ⅲ期多中心临床试验：EORTC-LG 和 GIMEMA。969 例随机到SDAraC组，973 例随机到 HD-AraC 组，随访6 年。结果表明，经过一到二个疗程的诱导化疗，SD-AraC 组的CR 率为 71.9%，HD-AraC 组的CR 率为78.7%，P=0.002，但两者的OS 和 PFS无明显区别（分别为38.7% vs 42.5%，41.5% vs 44.7%），说明两组的疗效无明显差别。但如果将年龄分层为大于45 岁和小于46 岁，后者年龄中SD-Ara-C 组6年OS 为43.4%，HDAra-C 组为51.9%，P=0.009。而大于45 岁年龄组两组的6年OS 和PFS 均无差异。说明HD-AraC 只有在46 岁以下年龄组疗效好于SD-AraC 组 。
（二） 老年AML 的治疗
AML 仍是老年（≥ 60 岁）人常见的恶性肿瘤之一，年龄是影响AML 预后的一个重要因素，老年AML 一般以60 岁为界限，预后差多与其生物学特征有关，如一般情况较差、合并症多、多有前驱血液病史、预后不良核型多及原发耐药率高等。
GO 是靶向CD33 抗原的单克隆抗体，在美国，FDA 由于GO 出现了严重并发症已经终止其在难治复发老年人AML 的应用。法国学者进行的GO 联合化疗治疗50-70 岁初发AML的多中心临床试验中，共入组280 患者，其中低危9 例，中危177 例，高危57 例。对照组为标准的DA 方案，试验组为DA+GO。两组的ORR 无明显区别（75% vs 80%），但2 年的EFS 和DFS 有明显差别，分别为15.6% vs 41.4% 和18.1% vs 48.5%，可见DAGO 组明显优于对照组。DAGO 组的中位生存时间也明显优于对照组（25.4 个月vs 15.3 个月）。说明GO 联合化疗对于初发的老年AML 仍具有优势。
（三） AML 的靶向治疗
伊马替尼靶向BCR-ABL 治疗CML 取得了巨大成功。但由于异质性的特点，AML 的靶向治疗进展缓慢。
mTORC1 信号途径是AML 幼稚细胞增殖的关键通路，mTORC1 抑制剂RAD001（everolimus）已被证明治疗实体肿瘤有效，但对AML 是否有效尚不清楚。法国学者报道了RAD001 联合大剂量化疗治疗21 例65 岁以下复发的AML患者的Ⅰ期临床试验（#945）的初步结果。RAD001 口服剂量为10mg-70mg，d1-7，柔红霉素60mg/m2 d1-3，阿糖胞苷200mg/m2，d1-7。15 例患者达到CR，8 例患者（RAD001 口服剂量为50 和60mg）达到CR。
CPX- 351 是含5∶1 摩尔比阿糖胞苷（ARA- C）和柔红霉素（DNR）混合的脂质体，由于白血病细胞可以优先摄取脂质体后在骨髓中积聚，CPX- 351 可以最大限度地发挥抗肿瘤的协同作用。欧美学者报道125 例初次复发的65 岁以下AML患者接受CPX-351（ 100u/m2 ；D 1，3，5）和挽救治疗。结果表明，与对照相比，CPX-351 具有较好的抗白血病活性，CR 率分别为51% 和42%。在欧洲预后指数（EPI）评分不良的群体中，CPX-351 的反应率为23/56（ 41.1%），而对照组仅为9/30（30%），先前未接受HSCT 的群体中，CPX-351 的CR 为56% 而对照组仅为41%，说明CPX-351 较挽救治疗具有更好的疗效。
近年的大量研究证明，DNA 甲基化异常在AML 的发生发展中起重要作用，AML 的去甲基化治疗是建立在AML 甲基化研究基础上，其作用机理不同于柔红霉素和阿糖胞苷等传统化疗药物的新治疗方法，它对复发及耐药AML 有一定疗效。美国俄亥俄州立大学的学者报道利用去甲基化药物地西他滨治疗AML 患者，试图探讨地西他滨是否通过逆转DNMT3A 功能异常导致的基因沉默达到治疗AML 的目的。在初治或复发的46 例AML 患者中，8 例具有DNMT3A 突变（17%），其中6 例为822 突变。应用低剂量地西他滨20mg/日，d1-10，每28 天为一疗程，46 例AML 的总CR 率为41%，DNMT3A 突变阳性患者的CR 率为75%，DNMT3A 野生型的CR 率为34%，5 例DNMT3A 突变阳性伴NMP1 阳性患者均达CR，DNMT3A 突变阳性患者的OS 长于DNMT3A 野生型患者（16.8 个月vs 11.0 个月）。因此，尽管患者例数不多，还需进一步扩大样本，但可以看出，地西他滨治疗DNMT3A 突变阳性AML 患者具有潜在的临床疗效。此外他们还发现miR-29b 在AML 中具有靶向甲基化转移酶产生去甲基氧化和抑癌基因的活性。据此他们将miR-29b 制备到易于转入细胞内的纳米颗粒，通过将miR-29b 转入到AML 细胞，增强DAC 杀伤AML 细胞的能力，在体外实验中已经看到疗效。
氨肽酶可选择性降解AML 细胞的氨基酸，Tosedostat 是M1/17 氨肽酶类家族口服抑制剂，对难治复发的老年AML 有效。美国MD 安德森癌症中心报道的应用tosedostat 治疗73例难治复发老年AML 的Ⅱ期随机多中心临床试验中，接受tosedostat 治疗的患者的ORR 和OS 均明显较对照组提高和延长，不良反应也是可以耐受的，Ⅲ期临床试验正在进行中。
受体酪氨酸激酶FLT3 基因一直作为临床治疗AML 的靶标而备受关注。在初始诊断的AML 患者中约1/3 的患者发生FLT3 的激活突变，并且突变与不良的预后相关。多靶标的激酶抑制剂lestaurtinib（ CEP701）具有抵抗FLT3的潜在活性。在单药治疗研究中，发现可抑制大于85% 的FLT3 活性的持续血药浓度是临床反应的首要条件。 最近关于lestaurtinib联合化疗治疗FLT3 突变、复发的AML 患者的报道显示lestaurtinib 并未改善临床疗效，但最后的结论是由于抑制大于85% 的FLT3 活性的患者比例较低（58%）。在这篇研究中发现化疗期间FLT3 配体的表达水平升高，升高的FLT3 配体的表达水平阻碍了FLT3 的体外有效性。
正在进行的一项随机研究（NCRI AML15 and 17 Trials）中，118 例新诊断的非APL，FLT3 突变的患者在每个（共4 个）疗程的化疗结束后接受28 天的lestaurtinib 治疗。基于早期的药代动力学数据，lestaurtinib 的使用剂量依据共同使用的抗真菌药进行调节：在进行唑类药物治疗的患者中使用40mg bid，而其他的患者使用80mg bid。病人平均接受3（0-4）个疗程的lestaurtinib 治疗，在接受lestaurtinib 治疗的患者中无不良反应事件发生。中位随访时间30（9-47）个月。49 例患者接受了异基因造血干细胞移植（37 个在第一次CR，28 个病人进行清髓性移植，21 个进行减低剂量移植）。118 例FLT3 突变的病人在进行了非随机的比较临床效果之后进入了非规则使用lestaurtinib 的AML15 实验，结果表明lestaurtinib 组与对照相比在CR 率（92% vs 90%），两年累计复发率（47% vs 55%）和2 年总生存率方面有适当的改善（50% vs 47%）。
三、 CML 临床治疗进展
慢性粒细胞白血病（CML）是常见的血液系统恶性肿瘤，约占全部白血病的15%，CML 可在所有年龄群发病，中老年人居多。2011 年美国新诊断的CML 患者为4902 例，死亡患者为424 例。根据国际癌症研究中心（IARC）公布的数据显示，2008 年我国新诊断的白血病患者为70 826 人，其中CML 患者约为1 万人左右。Ph 染色体［t（9；22）（q34；q11）］和BCRABL融合基因是CML 发生的分子基础。
对于BCR-ABL 阳性的初诊CP-CML 患者，欧美国家首选伊马替尼（格列卫）、尼洛替尼（tasign）和达沙替尼（sprycel）三种酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）、或造血干细胞移植（HSCT）和临床试验。从2011 年NCCN 指南开始，将第二代TKIs 尼洛替尼和达沙替尼与伊马替尼一起作为CML 的一线治疗方案。德克萨斯大学休斯敦安德森癌症中心的医学博士及NCCN 的CML 委员会主席奥布莱恩（Susan O’Brien）教授，在第16 届NCCN 年度会议上接受《医景医学新闻》采访时说，现在医生能够在开始治疗CML 时对药物进行选择，这是一件非常鼓舞人心的事情。
IRIS 研究是NCCN 将TKI 制剂纳入治疗推荐的重要循证依据，充分证明了第一代TKI 伊马替尼（400mg/d）治疗CMLCP患者的疗效。现在，使用伊马替尼作为一线治疗药物，患者的10 年存活率达85% 至90%，这是在任何其他类型白血病的治疗上所不能看到的结果。
第二代TKIs 达沙替尼和尼洛替尼的出现可以对伊马替尼耐药或不耐受的CML 患者进行替代治疗。达沙替尼是一种有效的，可口服的ABL 激酶抑制剂，与伊马替尼相似，但它可连接到ABL 激酶结构域的活性和非活性构象中。在体外，达沙替尼对BCR-ABL 蛋白的抑制能力是伊马替尼的300~1000 倍，可抑制包括BCR-ABL、SRC 家族在内的多种致癌酪氨酸激酶，几乎对所有伊马替尼耐药的BCR-ABL 突变均有抑制作用。在4 个单臂Ⅱ期（START-C、START-A、START-B 和START-L）临床试验中，应用达沙替尼（70mg Bid）治疗各期伊马替尼耐药或不耐受的CML 患者，均取得良好效果。其中，CP 伊马替尼耐药或不耐受的CML 患者的2 年OS和PFS 分别为80% 和94%。2006 年6 月，FDA 根据上述临床试验批准了达沙替尼（70mg bid）用于治疗伊马替尼耐药或不耐受的CML 患者。
应用TKI 治疗都可以引起白细胞和血小板的减少，但基本上都是可以耐受的。达沙替尼最主要的不良反应是胸腔积液。文献报道经达沙替尼治疗的CML 患者，CP、AP 和BP 期发生胸腔积液的比例分别为29%，50% 和33%。发生胸腔积液的患者80% 都得停药，71% 的患者需要减低剂量。有心脏病和高血压病史的患者更易发生胸腔积液，因此有这些病史的患者应首选尼洛替尼进行治疗。
应用尼洛替尼进行治疗，患者很少发生胸腔积液，其主要的不良反应是会导致患者QT间期延长。有报道显示，有CML 患者由于服用尼洛替尼导致QT 间期延长、从而突然死亡。因此，有低钾血症和低镁血症的患者，不能服用尼洛替尼，或完全纠正后才可使用。肝脏功能异常的患者要适当减低剂量。
治疗3 个月时根据是否获得CHR 决定是否继续用药，对获得CHR 的患者可继续原方案，对未获CHR 的患者应评估其依从性和药物相互作用及进行突变检测，新版指南又强调此时需检查骨髓的细胞遗传学改变，主要是考虑是否有其他染色体的改变。在治疗上，应用伊马替尼治疗无效的患者可改用第二代TKI，尼洛替尼的剂量可增加到400mg bid；首选第二代TKI 无效的患者可考虑其他二代TKI，或开始寻找HSCT供体，或可进入临床试验。达沙替尼和尼洛替尼刚刚进入国内市场，其他第二代TKI 如ponatinib（ARIAD，治疗T315I 突变的患者有一定疗效）和bosutinib（辉瑞，在一线、二线、三线治疗中都具有疗效）还没有进入国内市场，所有国内患者还无法选择它们进行治疗。
四、 CLL 临床治疗进展
CLL 是欧美国家最常见的慢性白血病之一，占白血病的20%~30% 左右，近年中国也有逐渐增多的趋势。
（一） CLL 一线分层治疗
美罗华+ 氟达拉滨+ 环磷酰胺（R-FC）方案已是CLL 的标准一线治疗，ORR 可达84.4%。中国南京、天津、哈尔滨也采用了R-FC 治疗中国人CLL 也获得了较好疗效。意大利学者ML21445 临床研究采用美罗华+ 苯丁酸氮芥（R-Chl）治疗85 例年龄>65 岁的CLL 患者，CR 率达16.5%，PR 率为62.5%，ORR 达81.2%，感染率明显少于R-FC 方案。据此认为，R-Chl 方案可作为>65 岁CLL 患者的一线治疗方案。
2011 年多国血液学者应用来那度胺（L）+ 美罗华（R）（LR）方案对初治CLL 进行全球临床研究。根据年龄分为二组，A 组年龄45~64 岁，平均57 岁；B 组年龄65~80 岁，平均年龄70 岁。A 组ORR 为94%，CR 率为21%，PR 率为17%。B 组ORR 为77%，CR 率9%，PR 率为18%。
（二） 复发难治CLL 的治疗
主要采用LR 方案。一项LR 方案的Ⅱ期临床试验证实了该方案可以有效治疗复发、难治CLL，并且对17p- 的CLL患者也有效。59 例患者入组，接受来那度胺（L）10mg/d，第9 天至第28 天；RTX375mg/m2，第1、8、15、22 天，第1 疗程，375mg/m2，第1 天，第3~12 疗程，每疗程28d。如患者出现≥3级的血液系统不良反应，则L 予以减量（减至5mg/d 或2.5mg/d）。L 共服用12 个月，如有利于患者治疗，可继续服用。患者在第1 疗程同时服用别嘌醇（第1 天至第14 天）。分别在第3 和第6 个疗程结束时及以后每6 个疗程结束时对疗效进行评估。ORR 为66%，其中6 例CR、10 例nPR、23 例PR。2年OS 率83%（n=49）。在入组的15 例17p- 患者中，2 例CR、2 例nPR、4 例PR，ORR 达到53%。治疗期间≥3 级血液系统不良反应包括中性粒细胞减少（47%）、血小板减少（22%）及贫血（10%），18 例出现3~4 级感染，1 例出现3 级肿瘤溶解综合征。总体上，LR 方案治疗复发、难治CLL 患者有良好的疗效及安全性。
（三） CLL 的新药研究
1. 抗CD44单克隆抗体
抗CD44单克隆抗体（RO5429083，Roche）对CLL 细胞有明显杀伤作用，但对于正常淋巴细胞的存活没有影响或影响很小。CD44 单抗不仅对外周血的CLL细胞有效，对与间充质细胞共培养的CLL 细胞也有杀伤作用，并且其对CLL 细胞的杀伤作用与CLL 细胞表面的CD44 表达水平呈正相关。在体外动物实验中，1mg/kg 的CD44 单抗可以完全清除植入小鼠体内的CLL 细胞。该研究结果提示CD44 单抗可能成为一种新的治疗CLL 的有效方法。现正在准备进行临床前的实验研究。
2. 金诺芬
金诺芬（auranofin，AF）是一种脂溶性的口服药物，目前主要用来治疗类风湿性关节炎。研究发现AF 对CLL 细胞具有杀伤作用。在AF 干预后，CLL 细胞凋亡率明显增高，而对正常CD19（+）B 细胞影响不大。并且对于伴17p-的患者，AF 的促CLL 细胞凋亡作用不受影响。实验证实AF的促凋亡作用主要通过诱导细胞氧化及影响内质网功能而实现。该研究结果提示AF 可能作为CLL 治疗的一种新的选择。
3. Btk
Btk作为BCR 信号通路的重要调节因子，参与了B 细胞的增殖、发育、活化等多个过程，是B 细胞功能的重要调控因子，PCI-32765 为其小分子抑制剂。体外动物实验证实PCI-32765 可以通过抑制细胞表面CXCR4 的表达水平及细胞增殖，抑制BCR 或CXCR4 刺激因子对CLL 细胞的影响，进而延缓CLL 的疾病进展。
Btk 是BCR 通路的一个中心调控因子。PCI-32765 是口服的Btk 抑制剂，Byrd 等报道ⅠB / Ⅱ期临床试验PCYC-1102的结果，共有61 例复发、难治CLL 患者入组，分为20mg 组（n=27）和840mg 组（n=34），中位随访时间分别为10.2 个月和6.5 个月，420mg 组ORR 为70%，nPR 达到19%，92% 的患者可获得6 个月PFS。仅8% 的患者在治疗过程中疾病进展。PCI-32765 的耐受性良好，仅有2 例患者在治疗过程中疾病进展。PCI-32765 的耐受性良好，仅有2 例患者由于出现严重的不良反应而停药，6 例因不良反应减量。38% 患者发生过严重的不良反应，其中10% 可能由PCI-32765 导致。PCI-32765对复发、难治CLL 患者有良好的疗效，且可耐受性良好，其Ⅲ期临床试验正在计划中。
4. Navitoclax
Navitoclax 是靶向凋亡调节蛋白Bcl-2 的高亲和抑制剂，特别用于复发或难治CLL 治疗。澳大利亚研究者Seymour 报告的Ⅱ期临床研究显示，对于此前接受过多线化疗的慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者，试验性药物Navitoclax（ABT-263）显示显著治疗活性，获得33% 的客观缓解率，58% 的基线淋巴结增大患者缩小超过50%。
五、 多发性骨髓瘤治疗进展
多发性骨髓瘤近年来取得了突破性的治疗进展，过去造血干细胞移植可使MM 明显提高了临床疗效，中位生存期达到5 年。随着靶向治疗药物，沙利度胺、雷那度胺、硼替佐米等的临床应用，使MM 中位生存期提高了50%。
（一） 65 岁以下MM 的治疗
由于靶向药物治疗进展及联合自体造血干细胞移植（ASCT）可使65 岁以下的MM 获得较长生存6-15 年，中位生存期可达到10 年。
为了进一步提高初发年轻MM 患者的生存率，通常采取的治疗措施是：通过前期诱导治疗有效地降低瘤负荷、良好的预处理方案改善ASCT 的疗效、选择更适合于患者的维持与巩固治疗来延长缓解期。治疗的首要目标是达到CR 或接近CR（nCR），多个大型临床试验已经探索了新的靶向治疗药物的联合应用（硼替佐米+ 沙利度胺、硼替佐米+ 雷利度胺）及并用地塞米松、细胞毒药物的疗效，意大利研究小组比较了硼替佐米联合沙利度胺、地塞米松（VTD）方案和沙利度胺联合地塞米松（TD 方案）的疗效，证实了VTD 组无论在ASCT 前［总反应率（ORR）：94% 比79%，CR/nCR：32% 比12%］还是ASCT 后（CR/nCR：55% 比32%，P<0.001）均疗效最显著，并且2 年的无进展生存（PFS）率明显提高（VTD 组为90%，TD 组为80%，P<0.009）。最近进行的硼替佐米联合雷利度胺、地塞米松的Ⅰ/Ⅱ期临床试验，有68 例初治患者入选，所有患者均达到缓解，包括74% 的患者达到良好的部分缓解（VGPR），其中CR/nCR 为44%，且缓解率与细胞遗传学不良无关，仅有3%患者发生Ⅲ度以上周围神经病变及静脉血栓形成，这些毒性反应均可控制。应用沙利度胺和雷利度胺时可用阿司匹林预防深部静脉血栓。
法国和英国的骨髓瘤研究小组进行的前瞻性随机临床试验中，将高剂量化疗（HDT）（美法仑200mg/m2）后行ASCT 与标准剂量化疗（SDT）相比较，结果提示前者OS 得到延长，并且有部分MM 患者生存期超过了10 年。
异基因移植给MM 患者提供了治愈的可能，但同时也伴随着高的移植相关死亡率（TRM）（30%~50%）和慢性移植物抗宿主病（cGVHD）患病率，因此异基因移植目前仅被用于临床试验中，而不能广泛应用于临床。
（二） 老年MM 患者的治疗
对于初治老年MM 患者或不合适高剂量化疗的MM 患者，多个随机临床试验比较了MPT 方案（美法仑、泼尼松、沙利度胺）和MP 方案（美法仑、泼尼松）的疗效，显示MPT 组的部分缓解率（PR）（42%~76% 比28%~48%）、nCR（15%~47% 比6%~8%）及PFS 均明显好于MP 组，仅有2 个试验提示MPT方案可以提高OS。这些结果支持MPT 作为老年MM 患者的治疗方案。此外大量的临床研究显示，新药硼替佐米联合MP（VMP）方案、MP 联合硼替佐米及沙利度胺（VMPT）方案、MP联合雷利度胺（MPR）方案等在治疗初治老年MM 患者方面均有令人满意的疗效。
（三） 复发/ 难治性MM 患者的治疗
大剂量传统药物化疗是常见的针对复发性MM 的治疗措施，联合应用地塞米松、环磷酰胺、依托泊苷和顺铂（DECP）或地塞米松、沙利度胺、多柔比星、环磷酰胺、依托泊苷和顺铂（DT-PACE）已经被广泛用于复发性疾病的治疗，挽救性联合化疗总缓解率30%~60%，Trieu 报告了一组每周用环磷酰胺及隔日服用泼尼松治疗复发性MM 的数据，总缓解率41%，中位PFS 为18.6 个月，OS 为28.6 个月。新的靶向治疗药物相互联合或与细胞毒药物联合可为复发/ 难治性MM 患者提供最佳缓解机会，硼替佐米联合雷利度胺、地塞米松（RVD）的化疗方案ORR 达84%。成功的组合范例包括：硼替佐米联合雷利度胺；硼替佐米联合沙利度胺；硼替佐米联合多柔比星、地塞米松等。
（四） 新药的研制
为提高MM 患者生存，第二代蛋白酶体抑制剂包括carfilzimib、salinosporamide、MLN9708、CEP18770 及ONX0912 已进入临床试验，其中carfilzimib 是最有效的蛋白酶体抑制剂。
新一代免疫调节剂CC-4047（pomalidomide）在临床试验中安全有效，表现出治疗复发性MM 的潜力，Lacy 等应用于60 例复发性MM 总缓解率为63%，其中对雷利度胺耐药者的缓解率是40%。继之，另一项研究增加pomalidomide 的剂量，结果显示，该药物在对雷利度胺和硼替佐米耐药的复发性MM 中总有效率为28%。
六、 骨髓增生异常综合征（MDS）临床治疗进展
（一） 中、高危MDS 治疗选择
阿扎胞苷和地西他滨已被推荐为IPSS 中危和高危MDS患者的一线治疗。以前临床试验更新分析结果表明，去甲基化药物疗效好于低剂量阿糖胞苷，接受去甲基化药物治疗有效的患者应持续接受治疗。此外，MD Anderson 癌症中心报道了一个随机开放标签Ⅱ期临床试验结果，用小剂量地西他滨（每天20mg/m2，皮下注射，第1 天至第3 天或第1、8、15 天，28天为1 个疗程）治疗IPSS 低危和中危1 患者，约40% 的红细胞/ 血小板输注依赖的患者在治疗后可脱离输注。去甲基化药物与HDAC 抑制剂有几个 Ⅰ/Ⅱ 期临床试验初步报告。去甲基化药物正在探索的新应用途径有：用于高危AML 的维持治疗，作为拟接受异基因造血干细胞移植（allo-SCT）MDS 患者移植前的预激治疗，allo-SCT 后的维持治疗，allo-SCT 后的维持治疗，allo-SCT 后复发患者的治疗，作为免疫调节剂诱导Tregs、APC 和MAGE 抗原。
Alan List 研究组对IPSS 较低危和较高危组MDS 患者的回顾性分析结果发现，血清铁蛋白>1000μg/L 是其独立不良预后因素，接受去铁治疗患者总生存（OS）显著好于未接受去铁治疗的患者。Parikh 等对迄今文献报道的13 个免疫抑制剂治疗MDS 的临床试验共358 例患者分析后得出以下结论：不考虑患者骨髓的增生程度和红细胞输注依赖时间，免疫抑制剂应作为年龄<60 岁、IPSS 低危和中危1 患者的治疗选择之一。对免疫调节剂雷利度胺临床试验患者的随访结果证实该药并不会增加患者AML 的转化风险。
（二） 造血干细胞移植（SCT）治疗MDS
SCT 依然是迄今唯一可望治愈MDS 的方法。Tanaka 报道了allo-SCT 与去甲基化药物治疗MDS 的病例- 对照研究结果，两组患者的中位生存期分别为26 25 个月，8 年OS 率分别为24% 和23%，在该回顾性研究中，allo-SCT 与去甲基化药物相比、并未显著改善患者的生存。减低剂量预处理（RIC）可使更多的MDS 患者接受SCT，Koreth 等采用Markov 决策模式分析结果表明60~70 岁原发MDS 患者及IPSS 中危2/ 高危患者尽早接受RIC 移植有生存获益，而对于低危和中危患者则不是可供选择的治疗策略。
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