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接上篇»»»‍‍如何治疗复发/难治性CLL？

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五、试验中药物

‍‍除了最近批准的药物之外，一系列临床试验正探讨其它新型疗法在慢性淋巴细胞白血病（CLL）领域的应用，并将加速实现CLL无化疗治愈的可能。‍‍（文献原文）‍‍

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1、开发中的其它激酶抑制剂

● IPI-145：一种口服PI3Kγ和κ亚型抑制剂，在1期试验中被证实50% ORR，目前2期和3期试验正在进行。

● 二代和三代BTK抑制剂：包括CC-292、ONO-4059和ACP-196；

● CDK抑制剂：第一代复合物flavopiridol及其下一代药物dinaciclib，治疗复发性疾病表现出可观的响应率，但同时也增加了肿瘤溶解综合征发生风险，并且最近已停止了该药物的临床开发。

2、前景新药

ABT-199：是一种口服三代BCL2抑制剂，开发用于克服先前BCL抑制剂的限制性。该药表现出一种选择性BCL抑制作用，未干扰BCL-XL，从而不会引起相关性血小板减少症。在检测到高肿瘤溶解综合征风险后，研究者对1期和2期试验进行了改进（导入剂量后进行剂量递增）。试验结果表明，ABT-199单药治疗复发/难治性CLL表现出令人满意的ORR和CR率，MRD达阴性。

来那度胺：这种口服制剂已成功用于多发性骨髓瘤和淋巴瘤的治疗，同时也成功应用与CLL的治疗。该药的活性机制尚不清楚，但研究者认为主要是基于它的免疫调节作用。主要副作用包括：中性粒细胞减少症、CLL特异性肿瘤潮红反应（以淋巴结肿大疼痛为特征）以及需预防性治疗的血栓风险增加。

六、异基因造血干细胞移植

研究表明，与免疫化疗方案相比，自体干细胞移植可导致相关毒性反应，并且也未能改善PFS和OS，因此已不再作为CLL的治疗选择。近年来，随着新型激酶抑制剂、新一代单克隆抗体以及免疫调节制剂的发展，CLL的治疗模式已发生了巨大改变，但这些新型药物的长期疗效和安全性的相关数据仍不充分。最近更新的EBMT强烈建议，对于难治性和/或存在TP53畸变的合格患者，应进行异基因造血干细胞移植。高危CLL患者应接受新型药物治疗，并且当达到最佳响应时，可考虑以下两种方案：

● 可进行异基因干细胞移植，对响应加以巩固

● 可继续接受新药治疗，直至疾病进展，并且推迟移植至后续治疗

存在难治性疾病和/或不良遗传特征、年龄较小、缺少相关合并症以及具有合适供体等因素支持了高危CLL患者适宜早期移植，因此移植程序需和患者仔细讨论。一系列研究评估了减低强度（RIC）allo-SCT的疗效，结果显示，5年无事件生存率（EFS）和总生存率分别为35–45和%50–60%。敏感且无肿块患者的5年生存率为54%-79%，移植后50%的患者达MRD阴性。Allo-SCT后的疾病控制情况不受IGHV基因或TP53异常或嘌呤类似物难治性的影响。当前RIC方案毒性较小，最近研究已表明该方案可降低早期死亡率（<5%），但整体无复发死亡率仍然很高（达15%-30%），尤其会导致急性或慢性移植抗宿主疾病（GVHD）。

七、MRD的意义

随着有效治疗方案的出现，消灭疾病已指日可待。国际指南定义最小残留病变阴性（MRD）为每10000个淋巴细胞中存在≤1个CLL细胞。很多研究表明，MRD阴性是一种无进展生存期和总生存期强有力的预测因素，并且有可能成为年轻合格CLL患者的理想治疗目标。目前，MRD评估不被推荐用于常规临床实践，但被纳入了很多正在进行的临床试验：

● 旨在明确无进展生存期和总生存期的代用标记物

● 一方面，定义一个能够指导治疗策略的可靠参数，避免过度治疗。另一方面，延缓临床上明显复发。

医脉通编译自：Chronic lymphocytic leukaemia.Chronic lymphocytic leukaemia 2016 Jun 16