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近日，浙江大学医学院附属第二医院眼科中心姚克教授团队联合浙江大学生命科学学院余路阳教授团队在国际权威期刊Advanced Healthcare Materials（IF:10.0/Q1）在线发表了题为“Biomimetic Corneal Stroma for Scarless Corneal Wound Healing via Structural Restoration and Microenvironment Modulation”的一项研究。

该研究借助于组织工程学手段，将围产期干细胞来源的角膜基质细胞与水凝胶相结合，开发出一种具有免疫调节功能的仿生角膜基质，为改善角膜损伤预后和减少角膜致盲提供了新的策略。

研究背景

据统计，全球3600万失明人群中约三分之一为角膜盲患者。角膜损伤后容易形成瘢痕组织，并进一步发展为角膜盲，严重影响了患者的生活质量，造成社会负担。角膜移植是恢复角膜透明度的最有效方法，然而供体严重匮乏，使得角膜移植难以开展。当前研究多集中在如何重建角膜结构，却往往忽视了改善视觉质量的重要性。因此，开发出一种有效促进角膜修复，同时能够抑制角膜瘢痕形成的技术手段，仍是亟待解决的科学问题。

全新治疗策略

在该研究中，作者选用了一种具有免疫调节功能以及低免疫原性的新型围产期干细胞——人羊膜上皮干细胞。通过建立无血清的定向诱导分化体系，从临床级别的人羊膜上皮干细胞中诱导分化出角膜基质细胞（如图1）。分化后的细胞除了获得角膜基质细胞的特异性表型外，还保留了免疫调节特性，能有效调控角膜损伤微环境。此外，作者制备了一种可光固化的、具有良好生物相容性的明胶基水凝胶作为细胞支架，用于构建仿生角膜基质治疗角膜损伤（如图2）。

图1. 从羊膜上皮干细胞中诱导分化出角膜基质细胞的体系

图2. 仿生角膜基质的构建过程及工作机制示意图

研究结果

在新西兰兔角膜损伤模型中，无需借助缝线或纤维蛋白胶，仿生角膜基质便能在原位填充角膜缺损，迅速恢复角膜结构和力学性能，加快损伤愈合。同时，仿生角膜基质中的基质细胞通过分泌蛋白聚糖和抑制炎症级联反应，有效重塑角膜损伤后的组织微环境，抑制约75%的角膜瘢痕形成，改善视觉质量（如图3）。

图3. 仿生角膜基质在兔角膜损伤模型中的应用及疗效评估

转化前景

综上所述，这项研究成功开发了新型仿生角膜基质，能够快速填补角膜损伤，促进角膜的少瘢痕化修复，为角膜损伤后提高视觉质量提供了新的解决方案，具有可观的转化前景。

浙大二院眼科中心为本研究的第一单位。浙江大学生命科学学院余路阳教授、浙大二院眼科中心姚克教授和韩海杰研究员为本文共同通讯作者。浙二眼科中心博士研究生黄佳男和浙江大学生命科学学院博士研究生蒋拓颖为论文共同第一作者。本研究受到国家重点研发专项、国家自然科学基金项目、浙江省领雁计划项目等的资助。

作者介绍

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第一作者：黄佳男

浙江大学医学院，博士研究生

师从姚克教授，以第一/合作作者发表SCI论文数篇，多次获得校级荣誉，现主要参与新型水凝胶等生物材料的制备和设计及其在眼科领域应用的研究。

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第一作者：蒋拓颖

浙江大学生命科学学院，博士研究生

师从余路阳教授，以第一/合作作者发表SCI论文数篇，主要研究方向为围产期干细胞在多种疾病模型中的应用。

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通讯作者：韩海杰

研究员，博士生导师

浙江大学医学院附属第二医院眼科中心特聘研究员，博士生导师，浙江省杰出青年基金获得者。主要研究领域为眼用生物材料的基础和转化研究。以通讯/第一作者在Journal of the American Chemical Society, Advanced Drug Delivery Reviews, Advanced Science, ACS Nano等学术期刊上发表论文20余篇；以第一申请人获得国家发明专利2项；作为负责人主持承担了包括国家自然科学基金面上项目、国家自然科学基金青年基金、浙江省杰出青年基金、国家重点研发项目子课题等多项国家及省部级项目。

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通讯作者：姚克教授

主任医师，博士生导师

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浙江大学医学院附属第二医院眼科中心主任、浙江大学眼科医院院长、浙江大学眼科研究所所长。国际眼科科学院院士、浙江省特级专家。中华医学会眼科学分会主任委员，亚太白内障及屈光手术学会主席，国际眼科理事会常务理事，中华医学会常务理事，中华眼科杂志主编，中华医学会眼科学分会白内障屈光手术学组组长，浙江省医学会会长。迄今为止，已发表论文523篇，其中SCI收录达300篇，2020年度、2021年度、2022年度爱思唯尔中国高被引学者。先后主持和完成了十二五、十一五科技支撑项目、国家自然科学基金重点项目与面上项目、教育部博士点项目、浙江省重大科技专项社会发展项目等科研项目30余项，以第一获奖人的身份3次获得国家科技进步二等奖和3次获浙江省科技进步一等奖，并获浙江省科技进步重大贡献奖。

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通讯作者：余路阳

教授，博士生导师

浙江大学生命科学学院教授、博士生导师、副院长，教育部生命系统稳态与保护重点实验室PI，浙江省特聘专家，爱丁堡大学荣誉教授。担任中国生理学会基质生物学专业委员会副主任委员、中国药理学会表观遗传药理学专业委员会常务委员、中国病理生理学会血管医学专业委员会委员等。主要从事蛋白翻译后修饰与心血管病理生理机制研究和围产期干细胞治疗研究。揭示了蛋白翻译后SUMO化修饰在血管重构中的调控作用和机制，发现了蛋白翻译后水平血管疾病研究的新方向。针对相关致病机制，开展/合作开展围产期干细胞的细胞治疗转化，与国家高新技术企业合作，建立了临床应用级的围产期干细胞培养体系、研发了多个干细胞药物和制剂；干细胞产品通过国家药监局和国家食品药品检定研究院安全和质量检验，相关疾病治疗项目通过国家卫健委临床研究备案，进行临床研究；承担了国家载人空间站工程应用系统首个干细胞项目。代表性成果在 Cell Metab、PNAS、Circ Res、Nat Commun、J Am Coll Cardiol、J Exp Med、Adv Sci等杂志发表。获得教育部科技进步二等奖、美国研究病理协会ASIP优秀实验病理研究奖，美国心脏协会AHA科学家发展基金奖，中国心脏大会基础研究青年学者奖等。