泊马度胺联合地塞米松（Pd方案）治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者疗效显著。而在Pd方案基础上加入环磷酰胺（PCd方案）可进一步改善患者结局，但会增加严重中性粒细胞减少症的发生率。

粒细胞集落刺激因子（G-CSF）通常可用于预防严重中性粒细胞减少症和发热性中性粒细胞减少症（FN）。但因G-CSF半衰期短（3-4小时），使其预防性应用受限。而聚乙二醇化G-CSF（PEG-G-CSF）通过降低系统清除率，延长半衰期，并且单次注射与G-CSF每日注射疗效相当。目前，在实体瘤或恶性淋巴瘤的治疗中，PEG-G-CSF已被用作FN一级预防药物。一些观察性研究也报道了PEG-G-CSF在MM中预防性应用的疗效，但缺乏前瞻性试验。基于此，来自韩国的研究者开展了一项多中心、前瞻性II期研究，旨在接受Pd或PCd治疗的RRMM患者中评估PEG-G-CSF对于降低严重中性粒细胞减少症和FN发生率的一级预防效果。

研究方法

研究纳入年龄＞19岁，美国东部肿瘤协作组体能状态评分（ECOG PS）0-2分，且接受含泊马度胺治疗方案的RRMM患者。

入组患者接受泊马度胺（第1-21天4mg，口服）联合地塞米松（第1、8、15和22天40mg，口服）联合或不联合环磷酰胺（第1、8、15天400mg/d，口服）治疗，28天为1个治疗周期。开始应用泊马度胺时伴有血小板减少症的患者，泊马度胺的剂量减少至3mg/d；对于75岁以上患者，地塞米松剂量减少至20mg/d。由研究者根据毒性决定泊马度胺、环磷酰胺或地塞米松的后续剂量调整。每个周期第1天，所有患者均接受Pegfilgrastim单次皮下注射作为一级预防治疗，直至第4个周期，且不允许调整剂量。在Pd或PCd方案治疗期间，当中性粒细胞绝对计数（ANC）小于1x10⁹/L时，允许额外应用短效G-CSF。患者接受100mg/d的阿司匹林用于血栓预防。Pd或PCd方案持续治疗直至出现疾病进展或观察到不可接受的毒性。

研究的主要终点为≥3级中性粒细胞减少症（ANC＜1×10⁹/L）和≥3级FN发生率。次要终点为严重中性粒细胞减少症持续时间，治疗期间因毒性导致住院的持续时间和发生率，与Pegfilgrastim相关不良事件的发生率以及Pegfilgrastim给药患者免疫变化情况。

研究结果

患者特征与临床结局

该研究纳入了2018年3月至2021年9月在韩国7家中心接受Pd或PCd治疗的33例RRMM患者，其中28例（84.8%）患者接受PCd治疗，5例（15.2%）患者接受Pd治疗。以泊马度胺为基础的治疗开始时，患者中位年龄为75岁（范围：56-85岁）。患者临床基线特征详见表1。

表1

从诊断到开始应用泊马度胺治疗的中位时间为33.0个月（范围：6.3-128.2个月），中位既往治疗线数为2（范围：2-6）。开始应用以泊马度胺为基础的治疗方案时，17例（51.5%）患者伴有中性粒细胞减少症，4例（12.1%）患者伴有＞3级中性粒细胞减少症。20例（60.6%）患者进行泊马度胺治疗时发生了1级或2级血小板减少症。

中性粒细胞减少症与感染发生率

4个治疗周期中，19例（57.6%）患者发生了中性粒细胞减少症，其中16例（57.1%）患者接受PCd治疗，3例（60.0%）患者接受Pd治疗。17例（51.5%）患者发生了≥3级中性粒细胞减少症，其中15例（53.6%）患者接受PCd治疗，2例（40.0%）患者接受Pd治疗。4例（12.1%）患者发生了≥3级FN，其中3例患者接受PCd治疗，1例患者接受Pd治疗（表2）。17例患者发生3级或4级中性粒细胞减少症时给予常规短效G-CSF。

表2

相较于基线ANC，第1个周期注射Pegfilgrastim7天后，9例患者ANC显著增加（＞2×10⁹/L），中性粒细胞减少症的发生率显著降低（1-4级中性粒细胞减少症，11.1% vs. 75.0%，p=0.002；3-4级中性粒细胞减少症，11.1% vs. 66.7%，p=0.007），9例患者均未发生FN（表3）。7例（21.2%）患者发生感染，4例（12.1%）患者发生≥3级感染，5/7例患者感染发生在中性粒细胞减少时（3/4例患者发生≥3级感染）。

表3

Pegfilgrastim最常见的不良事件为疲劳。所有不良事件均为1级或2级且无需治疗干预。Pegfilgrastim不良事件详见表4。

表4

疗效与生存结局

14例（24.4%）患者没有完成4个周期泊马度胺治疗。停止治疗的主要原因是出现疾病进展和不良事件。所有因不良事件而停止治疗的患者均与感染有关。

总缓解率（ORR）为54.5%，完全缓解（CR）率为3%。接受PCd、Pd方案治疗的患者ORR分别为57.1% vs. 40.0%，中位无进展生存期（PFS）分别为7.8个月（95%CI 7.085-8.582） vs. 4.0个月（95%CI 0.961-6.973）（p=0.409），中位总生存期（OS）分别为9.9个月（95%CI 6.549-13.184） vs. 23.1个月(95%CI 9.612-36.522)（p=0.414）。

外周血单核细胞分析

14例患者外周血单核细胞和21例患者细胞因子的随访与分析数据可用。应用PEG-G-CSF后，效应T细胞和调节性T细胞没有显著变化。采用酶联免疫吸附试验（ELISA）分析干扰素-γ（IFN-γ）、IL12p70和TGF-β，治疗期间没有显著变化。

研究结论 相较于既往发表的前瞻性临床研究，本次研究显示Pegfilgrastim能够有效降低严重中性粒细胞减少症的发生率。考虑到本次研究纳入患者（老年患者且基线发生中性粒细胞减少症）通常不包含在一般前瞻性研究中，因此，3-4级FN与感染的低发生率具有重要意义。需要进一步随机研究以评估Pegfilgrastim预防治疗在接受泊马度胺治疗方案的RRMM患者中的疗效。