外周T细胞淋巴瘤（PTCL）是一组起源于成熟T/NK细胞的淋巴增殖性疾病，在中国占非霍奇金淋巴瘤（NHL）的25%，在欧洲和美国占NHL的10%^1,2。根据2016年世界卫生组织淋巴组织肿瘤分类³，PTCL包括27种亚型，其中，与EB病毒（EBV）感染密切相关的结外NK/T细胞淋巴瘤（ENKTL）在东亚国家最常见，PTCL的其他常见亚型包括PTCL-非特指型（PTCL-NOS）、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤（AITL）和ALK +/-间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）。

由于其异质性和罕见性，PTCL的临床研究多为小样本量的回顾性研究，治疗方案以B细胞NHL为主。含蒽环类药物的CHOP方案（环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松）和CHOEP方案（CHOP+依托泊苷）是PTCL常用的一线治疗方案，目前仍是除NK/T细胞淋巴瘤（NKTCL）外大多数PTCL亚型的一线推荐方案。而对于NKTCL患者，含蒽环类药物的化疗方案通常疗效不佳，以天冬酰胺酶为基础的化疗方案，如DDGP方案（地塞米松、顺铂、吉西他滨和培门冬酶）可显著改善患者生存，并具有更好的耐受性。然而，与B细胞NHL相比，PTCL的预后仍然较差，最常见的PTCL亚型（PTCL-NOS、AITL、NKTCL）患者的5年总生存（OS）率仅为32%⁴，且PTCL患者往往会对细胞毒化疗药物产生耐药性。因此PTCL患者，特别是R/R PTCL患者迫切需要新的有效的治疗方法。

在过去的几年中，免疫检查点抑制剂（ICI）已成为肿瘤相关研究的热点领域之一，并从根本上改变了癌症患者的临床管理模式⁵，PD-1、PD-L1和CTLA-4抑制剂已被批准用于治疗多种肿瘤，包括肺癌、黑色素瘤、肾癌和经典霍奇金淋巴瘤（cHL）。一些基础和临床研究表明，基于PD-1抑制剂的治疗方案有潜力成为PTCL的重要治疗手段，PD-1抑制剂在R/R PTCL中显示出一定疗效，但由于样本量较小以及超进展，其研究结果受到限制^6,7。因此，更好地了解PD-1抑制剂在R/R PTCL患者中的作用以及确定优化免疫治疗的生物标志物尤为重要。

PD-1抑制剂单药治疗

geptanolimab（GB226）

中国医学科学院肿瘤医院石远凯教授团队开展了一项II期研究⁸，探索了PD-1抑制剂geptanolimab（GB226）在R/R PTCL患者中的疗效和安全性。该研究是探索PD-1抑制剂治疗R/R PTCL的最大规模的前瞻性研究。研究者在中国41个研究中心开展了这项单臂、多中心II期研究，符合条件的R/R PTCL患者接受geptanolimab 3 mg/kg静脉注射，每2周1次，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。所有接受过至少1剂geptanolimab治疗且组织学确诊为PTCL的患者均进入全分析集（FAS）。研究的主要终点为由独立放射学审查委员会（IRRC）根据Lugano 2014标准评估的FAS的客观缓解率（ORR）。2018年7月12日-2019年8月15日，研究共纳入102例患者，并接受了至少1剂geptanolimab治疗。截至数据截止日期（2020年8月15日），中位随访时间为4.06（范围0.30-22.9）个月。FAS中的89例患者中，36例患者达到客观缓解（40.4%，95%CI 30.2-51.4），其中13例（14.6%）为完全缓解（CR），23例（25.8%）为部分缓解（PR）（由IRRC评估）。中位缓解持续时间（DOR）为11.4个月（95%CI 4.8-未达到）。与PD-L1表达<50%的患者相比，PD-L1表达≥50%的患者从geptanolimab治疗中获益更多（ORR，53.3% vs. 25.0%，p=0.013；中位PFS为6.2个月 vs. 1.5个月，p=0.002）。26例（25.5%）患者发生≥3级治疗相关不良事件（AE），最常见的为淋巴细胞计数下降（n=4）和血小板计数下降（n=3）。45例（44.1%）患者发生严重AE，其中19例（18.6%）与治疗相关。该研究表明，geptanolimab在R/R PTCL患者中显示出有前景的活性和可控的安全性。PD-1抑制剂可能成为这类患者的一种新的治疗方法。

帕博利珠单抗

自体造血干细胞移植（ASCT）常被作为PTCL的几种亚型在首次缓解时的巩固治疗，然而，许多患者在ASCT后复发，预后极差。目前尚无获得批准的PTCL移植后的维持或巩固治疗方案。PD-1抑制剂在PTCL患者中显示出一定疗效，因此，有研究者在首次缓解的PTCL患者中开展了一项ASCT后使用PD-1抑制剂帕博利珠单抗的II期多中心研究⁹。该研究是一项II期、非随机、多中心、单臂研究，患者在ASCT出院后21天内（干细胞输注后60天内）接受帕博利珠单抗200 mg静脉注射，每3周1次，最多给药8个周期。研究的主要终点为ASCT后18个月的无进展生存期（PFS）。研究共纳入21例患者，21例患者中14例（67%）患者完成了8个周期的治疗。在所有可评估患者中，21例患者中有13例患者存活，并在ASCT后18个月达到了研究的主要终点。患者的预估18个月PFS率为83.6%（95%CI，68-100），OS率为94.4%（95%CI，84-100）。毒性特征与帕博利珠单抗已知的毒性特征一致，无5级毒性。该研究表明，ASCT后使用帕博利珠单抗是可行的，具有良好的安全性以及有前景的活性，支持进一步的确证性研究。

PD-1抑制剂联合治疗

帕博利珠单抗联合罗米地辛

PD-1抑制剂联合化疗或靶向治疗的联合治疗策略同样也值得探索。有研究者进行了一项I/II期研究（NCT03278782），探索了帕博利珠单抗联合HDAC抑制剂罗米地辛治疗R/R PTCL患者的疗效和安全性。20例可评估患者的I期ORR为44%，其中3例达到CR；II期ORR为50%，5例达到CR，2例达到PR，中位随访时间为18个月。最常见的≥3级AE为恶心、呕吐和疲劳。2例患者在治疗前10天内出现超进展，4例患者因免疫相关AE停止治疗。其中包括1级细胞因子风暴、3级胃炎、4级结肠炎和2级肺炎，所有这些均适合接受类固醇治疗^10,11。

卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼

有研究者设计了一项II期研究（NCT03701022），探索了卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗R/R PTCL的疗效。初步结果显示，14例患者接受了中位三线治疗，包括4例PTCL-NOS患者、4例AITL患者、2例ALK- ALCL患者和4例ENKTL患者。患者的ORR为36.4%，CR率为9.1%，中位PFS为5.47个月。2例ALK- ALCL患者对治疗有反应（1例达到CR，1例达到PR）。AE多为1-2级，3级AE包括血小板减少（10.1%）、中性粒细胞减少（4.5%）、高血压（4.5%）和皮疹（4.5%），未观察到4级以上AE。这项多中心研究正在进行中¹²。

特瑞普利单抗联合西达本胺、依托泊苷、沙利度胺

有研究探索了特瑞普利单抗联合西达本胺、依托泊苷、沙利度胺（PCET方案）在3例R/R ENKTL患者中的疗效。结果显示，患者的ORR为100%，其中2例患者达到CR，1例患者达到PR。3例患者均出现2-3级贫血和白细胞减少¹³。

PD-1/PD-L1抑制剂联合局部放疗

此外，对于化疗不耐受的老年原发性ENKTL患者，帕博利珠单抗联合局部放疗也是可考虑的选择，PD-1/PD-L1抑制剂与放疗具有潜在的协同抗肿瘤免疫调节作用，放疗为后续的PD-1/PD-L1抑制剂治疗提供了更合适的免疫微环境，而PD-1/PD-L1抑制剂可以减弱放射抵抗并增强远隔效应¹⁴。

总结

在过去的几年中，包括ICI和CAR-T细胞疗法在内的免疫治疗从根本上改变了癌症的治疗模式，使晚期和难治性癌症患者获得长期生存成为可能。截至2021年12月，已有8种ICI获得FDA批准用于治疗17种不同的恶性肿瘤。ICI在多种情况下得到成功应用，包括早期治疗和维持治疗、作为单药或与其他类别ICI联合治疗、与细胞毒性化疗药物或靶向治疗联合应用。虽然研究者已探索了多种有前景的免疫治疗策略，但PTCL患者仍然存在未被满足的需求。

ICI在PTCL中的应用可谓一波三折，原因是由于治疗反应不一致，且早期有超进展的报道（超进展可能与PD-1在特定亚型中的肿瘤抑制功能相关）。但目前已经取得了显著的成功：例如，Yok-Lam Kwong教授等人首次报告了PD-1抑制剂在7例R/R ENKTL患者中具有高度活性，随后在一项II期研究中得到证实，该研究纳入了28例接受PD-1抑制剂信迪利单抗治疗的asp耐药ENKTL患者。最后，多项研究探索了不同ICI单独使用以及与表观遗传药物联合使用在复发难治性患者中的作用，这些试验均显示出令人鼓舞的结果，没有超进展的证据，这提示这些药物可以纳入PTCL的前线治疗。