ST段抬高型心肌梗死（STEMI）是常见的心脏急重症，是致死致残的重要原因。早期再灌注可有效挽救生命，改善患者预后。溶栓治疗是一种有效的再灌注手段，近年来在溶栓药物治疗方面取得了哪些进展？在第二十六届全国介入心脏病学论坛暨第十二届中国胸痛中心大会（CCIF＆CCPCC2023）上，来自遵义医科大学附属医院的石蓓教授对此进行了讲解。

溶栓药物机制及分类

1.STEMI的定义

STEMI是指急性心肌缺血性坏死，通常多为在冠状动脉不稳定斑块破裂、糜烂、侵蚀及内皮损伤基础上继发血栓形成而导致冠状动脉急性、持续、完全闭塞，血供急剧减少或中断，从而使心肌细胞缺血、损伤及坏死的临床综合征。

2.STEMI的病理生理机制

➤内皮损伤导致内皮下组织直接暴露于血液，激活血小板黏附、活化和聚集；

➤组织因子释放进入血液，启动外源性凝血系统形成凝血酶，凝血酶将将纤维蛋白原转化为纤维蛋白；

➤大量血栓形成阻塞血管，致使心肌缺血损失，最终坏死。

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3.溶栓药物的作用机制

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图1 溶栓药物作用机制

➤溶栓药又称为纤维蛋白溶解剂，为内源性或外源性纤溶酶原激活剂，直接或间接激活纤溶酶原，使其转化为纤溶酶，纤溶酶则能降解血栓中的纤维蛋白，从而溶解血栓。

➤纤溶酶原被激活后才能发挥作用。纤溶酶原激活物包括两种类型：

①组织型纤溶酶原激活物（t-PA）；主要由血管内皮合成，是血液中主要的内源性纤溶酶原激活物。

②尿激酶型纤溶酶原激活物（u-PA）：主要由肾小管、集合管上皮细胞合成，是次于t-PA的内源性纤溶酶原激活物。

➤PAI-1是纤溶酶原激活物抑制剂，可抑制组织纤溶酶原激活剂的活性，t-PA与PAI-1保持动态平衡。

4.溶栓药物的发现和进展

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图2 溶栓药物的发现和进展

5.溶栓药物分类

（1）按作用机制分为两类：

①特异性纤溶酶原激活剂

➤选择性的作用于血栓表面的纤溶酶原，使之激活为纤溶酶；

➤包括：尿激酶原、阿替普酶、瑞替普酶、替奈普酶。

②非特异性纤溶酶原激活剂

➤作用于体循环中的纤溶酶原，使之激活为纤溶酶，降解体循环和血栓中的纤维蛋白/原；

➤包括: 链激酶、尿激酶。

（2）按研发时间的先后顺序和药物特点分为三代：

①第一代：链激酶、尿激酶；

②第二代：阿替普酶、尿激酶原；

③第三代：瑞替普酶、替奈普酶。

6.溶栓药物评价标准

（1）强效的溶栓能力

理想的溶栓应能迅速、彻底的溶解血栓，降低血管再栓塞。在抢救患者时药物能否迅速起效尤为重要。

（2）纤维蛋白特异性

选择性的作用于血栓中的纤维蛋白，对血液中纤维蛋白原无影响，出血风险低。

（3）半衰期长

不易被清除或降解，其活性不被抑制剂减弱，半衰期较长的药物有助于静脉注射抢救危急患者。

（4）副作用小

药物不引起低血压，影响机体凝血能力等。

各类溶栓药物的作用机制及特点

1.第一代溶栓药物：非特异性，出血风险高

（1）代表药物：链激酶

➤链激酶从β溶血性链球菌中获得的。

➤内源性纤溶酶原结合成SK-纤溶酶原复合物，激活纤溶酶原为纤溶酶，进而溶解血栓。

➤除了激活血凝块中的纤溶酶原外，还可激活血液循环中的纤溶酶原，导致机体处于系统性溶解状态，增加了出血风险。

➤有一定的抗原性，在多数健康人群中可检测出链激酶抗体，部分患者输注链激酶时易出现发热、过敏等不良反应，目前临床上已较少将其用于急性心肌梗死（AMI）溶栓治疗。

➤用法用量：150万IU溶解于5%葡萄糖100ml，静脉滴注1小时。

（2）代表药物：尿激酶

➤从尿或肾细胞组织培养液中提取的一种丝氨酸蛋白酶。

➤尿激酶对纤维蛋白没有特异性，可直接将纤溶酶原转变成纤溶酶。由于缺乏特异性，循环中及已结合的纤溶酶原都被转变成纤溶酶。

➤过量的纤溶酶可不加区别地消化纤维蛋白原，即造成全身性纤溶状态，增加出血风险。

➤抗PAI-1能力较低。

➤血管开通率53%

➤尿激酶在体内半衰期短，一次静脉注射后半衰期为11-16 min。

➤用法用量：30min内静脉滴注150万-200万U。

➤储存温度：＜10°C。

2.第二代溶栓药物：增加了纤维蛋白特异性

（1）代表药物：阿替普酶

➤5个功能区组成：指区（F）、生长因子区（EGG）、主区1（K1）、主区2（K2）和丝氨酸蛋白催化区（P）。

➤特异性纤溶酶原激活剂，仅激活血栓中已与纤维蛋白结合的纤溶酶原，对血浆中游离的纤溶酶原无激活作用，因此，对纤维蛋白降解具有特异性。

➤肝脏代谢，半衰期4-5min，需要静脉推注+持续静脉滴注。

➤抗PAI-1能力有所改善，血管开通率73%-84%。

➤用法用量：阿替普酶15 mg，随后以0.75 mg/kg在30 min内持续静脉滴注（最大剂量≤50 mg），继之以0.5 mg/kg于60 min持续静脉滴注（最大剂量≤35mg），总剂量不超过100 mg。

➤患者使用不方便。

➤储存温度：＜25°C。

（2）代表药物：瑞替普酶

➤在阿替普酶基础上，瑞替普酶去掉了指区、生长因子区和主区1，保留了主区2之后的结构。

➤半衰期延长4-5倍，15-18min。

➤纤维蛋白特异性降低了5倍，消耗更多的纤维蛋白。

➤血管开通率＞80%。

➤用法用量：18mg瑞替普酶溶于5-10ml无菌注射用水，静脉注射时间＞2min，30min后重复上述剂量。

➤患者使用不方便。

➤储存温度：2-8C。

既往溶栓药物给药复杂、出血风险高、溶栓效果差，限制了溶栓的应用。

①给药复杂：给药时间较长，一般需要静脉滴注30-90 min，不能满足STEMI快速急救需求。

②溶栓效果：溶栓再通率为50%~70%左右，不能满足STEMI高效急救需求。

③出血风险高：特异性低，出血风险高，尤其是与其他抗血小板、抗凝药物一起应用时，出血风险更高，不能满足STEMI安全急救需求。

理想溶栓药物的标准包括：①出血风险低，②操作简便，③给药迅速，④易于存储，⑤开通率高，⑥性价比更高。

3.第三代溶栓药物：替奈普酶

替奈普酶（rhNK-tPA）是t-PA的升级版，完整保留了t-PA的5个结构区域，只在三个特定位点变了6个氨基酸，不仅延长了半衰期，且增强了溶栓特异性。

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替奈普酶临床应用价值

1.替奈普酶特异性机制

➤替奈普酶通过赖氨酸残基与血栓上的纤维蛋白结合，选择性激活与纤维蛋白结合的纤溶酶原，使之转变为纤溶酶。

➤血栓表面的纤溶酶局部浓度升高，溶解纤维蛋白网，血栓崩解。作用完后纤溶酶与α2-抗纤溶酶结合，失去活性，极少消耗纤维蛋白原。

➤替奈普酶对PAI-1抵抗能力高，不容易被降解，溶栓效果增强。

➤经过基因工程改造后，肝脏对替奈普酶的摄取减少，半衰期延长。

2.给药方便，再灌注开通率高，安全性更优

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3.可解决现有溶栓药的不足

（1）给药：
➤单次静脉推注，5-10s给药完毕；

➤无需根据体重调节剂量；

➤常温（25°C）易于保存；

➤基层及院前也可实现溶栓；

（2）出血风险方面：

➤与纤维蛋白结合增强14倍，特异性更强；

➤中国人剂量16mg/人；

➤剂量更低，出血风险更小。

（3）溶栓效果方面：

➤抗PAI-1增强了80倍；

➤90min再通率达到83%；

➤优于进口药阿替普酶。

4.替奈普酶具有良好的应用前景

（1）Ⅱ期临床研究证实替奈普酶疗效显著：90min梗死相关血管开通率优于阿替普酶，在30天终点事件发生率方面二者无统计学差异。

（2）与阿替普酶相比，替奈普酶治疗急性STEMI具有药物经济学优势。

（3）替奈普酶+抗凝是最优的溶栓体系：发表在《柳叶刀》的荟萃分析，分析了40个研究涉及12万多例病例，结果显示，替奈普酶+肠外抗凝是全因死亡率最低、大出血风险最低的溶栓体系。

（4）荟萃分析表明，替奈普酶疗效好，有良好的应用前景：一项荟萃分析纳入32个随机对照试验，包括3164例患者，涉及7种溶栓药物，评价了溶药物治疗在中国STEMI患者中的有效性和安全性。结果显示，替奈普酶能提高血管再通率，在降低病死率、主要心血管不良事件（MACE）发生率方面也有一定优势，与其他溶栓药物相比，未增加出血风险。鉴于替奈普酶疗效较好，且使用方便，可能会是具有良好应用前景的药物。

（5）多部指南推荐替奈普酶为STEMI溶栓优选用药。

结语

➤冠状动脉血栓主要以血小板和纤维蛋白组成，溶栓药物又称为纤维蛋白溶解剂，其作用机制为直接或间接激活纤溶酶原，使其转化为纤溶酶，纤溶酶则能降解血栓中的纤维蛋白，从而溶解血栓。

➤目前常用的溶栓药物分为三代，并在不断改进。既往应用的溶栓药物，仍然存在一些问题，如使用复杂、溶栓效果差、出血风险高等，限制了部分溶栓应用。

➤第三代溶栓药物替奈普酶使用简单方便、快速强效、安全性高，为STEMI患者缩短了心肌缺血时间，节省了转运时间，具有良好的应用前景。