自身免疫是许多风湿性疾病发病机制的核心，因此也成为各风湿领域期刊论文的讨论焦点。风湿性疾病可表现为自身抗体产生、功能性免疫紊乱和系统性疾病表现。其中自身抗体可作为分类、诊断、评估预后和疾病活动的生物标志物。例如抗核抗体、类风湿因子等。

自身抗体至今被研究50多年，最近发表于Ann Rheum Dis.（影响因子27.4）的研究为自身抗体产生的机制和新技术的实用性提供了新数据。8月14日，美国杜克大学医学中心的DavidS.Pisetsky教授整理汇总2020年以来该期刊论文中自身抗体相关“亮眼”进展，提供有关血清学检测、诊断和预后的新见解。

类风湿关节炎

类风湿因子

类风湿因子（RF）是类风湿关节炎（RA）的敏感生物标志物，也是该病的一种特征性免疫特征。大多数（约80%）RA患者存在RF，但RF也可见于其他炎症性疾病和感染患者中。Oskam等人进行一项研究，使用一组经改造的IgG分子对比RA患者的RF与其他群体（包括健康供体）的RF的抗原决定簇。结果表明，RF能够结合IgGFc上的多个位点。重要的是，RA患者的RF结合位点与健康供体或干燥综合征患者的RF结合位点有所不同。这些发现突显了RF的特异性在不同临床情况中存在差异。

ACPA

抗瓜氨酸化肽/蛋白抗体（ACPA）是RA的特异性生物标志物，临床通常检测抗环瓜氨酸肽（CCP）抗体。Ann Rheum Dis.中，有研究探讨了ACPA在RA疾病早期和晚期的表达，以阐明该组抗体与疾病活动度的关系。结果提示，当患者出现症状时，ACPA反应已经成熟。无论是ACPA的数量还是特异性似乎都无法区分从关节痛到关节炎的过程。同样，ACPA反应随着RA缓解而稳定，但即使滑膜炎改善也会持续存在。这些发现表明，在RA的达标治疗中，清除ACPA反应并非必要目标。

ACPA的持续表达引发了对RA发病机制的再探讨。如果ACPA可以驱动疾病，为什么一些抗体携带者无任何症状？在缓解的情况下也有类似问题。如果ACPA驱动关节炎症，为什么ACPA持续表达，滑膜炎却减轻了？对此，一种解释是ACPA的功能性发生变化。Raposo等人的一项研究表明，一些ACPA可以阻断炎症。因此，即使抗体水平不变，ACPA谱及其调节疾病的能力也可能发生变化。

系统性红斑狼疮

系统性红斑狼疮（SLE）是一种典型的系统性自身免疫性疾病，抗核抗体（ANA）可作为其分类和疾病活动的标志。虽然SLE是一种异质性很高的疾病，但通过详细的血清学分析可以识别出通常同时出现的自身抗体组。一项调查确定了4个集群：①抗Sm抗体和抗U1RNP抗体检出率较高；②最大的集群，抗DNA抗体检出率低，肾炎比例最低；③最大的集群，抗磷脂抗体检出率最高;④存在大量自身抗体，包括抗DNA抗体、核糖体P、抗La抗体、抗Ro52抗体和抗着丝粒抗体等。

在红斑狼疮谱系疾病中，慢性皮肤红斑狼疮（CCLE）包括严重的皮肤表现，例如盘状红斑狼疮（DLE）。DLE可发生在无系统性疾病的患者中，但DLE可以进展到SLE。Jenks等人使用最先进的免疫学技术对比了CCLE与SLE患者的B细胞异常。数据显示，部分CCLE患者具有B细胞异常（非转换记忆B细胞减少和效应B细胞增加），并且与SLE类似，CCLE在临床和免疫学上表现出异质性。将患者分为具有类似SLE的B细胞组和正常B细胞组后发现血清学活性更高的患者更有可能出现广泛的皮肤损害。

干燥综合征

干燥综合征（SS）是一种系统性自身免疫性疾病，以干燥症状（口干、眼干）为特征，与抗Ro/SSA抗体和坑La/SSB抗体的产生有关。由于许多SS患者缺乏抗Ro或抗La抗体，因此确定新的生物标志物对于诊断SS具有重要价值，特别是对于常规ANA阴性的患者。Longobardi等人运用新颖的抗原发现技术，使用包含超过19500种蛋白质的蛋白质微阵列来分析有或无抗Ro抗体的SS患者的血清。通过这种方式，研究者鉴定出一系列新抗原；并且在发现新抗原的患者队列中，患者平均结合3-4个新抗原。

此外，大多数研究使用外周血作为检测B细胞的来源，但这种方法存在局限性，并且可能错过病变组织中的自身抗体的产生。一项关于SS的研究讨论了唾液腺局部自身抗体的产生情况，发现病变部位产生了抗Ro抗体、抗Ro抗体和抗La抗体。此外，该研究提出了一个重要观点：周围组织和病变组织中B细胞相关抗体的产生情况不同，疾病相关抗体可能优先出现在病变组织。

系统性硬化症

许多抗风湿药物的作用机制尚不明确，一些药物可能同时作用于B细胞和T细胞，并且药物可能联合使用，导致更难以分析单一药物的作用机制。因此，很少有研究能够将治疗对自身抗体反应的影响与揭示潜在的免疫细胞紊乱联系起来。SCOT试验探讨了这种情况，该试验比较环磷酰胺（CYC）和清髓性CD34选择性造血干细胞移植（HSCT）对各种临床结果的影响，并证明HSCT疗效更好。虽然CYC可以抑制B细胞并消耗特定T细胞群体，但HSCT可清除淋巴细胞和干细胞，潜在地消除自身免疫系统，并促进新细胞再生，以实现耐受性。鉴于HSCT比CYC更有效，B细胞群体的变化或可提示治疗应答。

参考文献：Pisetsky DS. Annals of the Rheumatic Diseases collection on autoantibodies in the rheumatic diseases: new insights into pathogenesis and the development of novel biomarkers[J]. Ann Rheum Dis. 2023 Aug 14:ard-2023-224692.