肝内胆管癌（ICC）是第二常见的原发性肝肿瘤，约占所有肝脏恶性肿瘤的20%。约20%-30%的ICC可行手术切除，这被认为是唯一的根治性策略，患者的5年总生存（OS）率约为20%-35%。对于其他70%-80%的不可切除ICC，全身治疗是可用的治疗策略之一，但患者OS通常限制在1年左右。在过去的十年中，ICC的全身治疗通常采用吉西他滨+顺铂的方案，但随着临床研究的深入，三联疗法、靶向治疗以及免疫治疗正在逐渐改善ICC患者的全身治疗模式（如图1）。近日，美国癌症学会期刊CA: A Cancer Journal for Clinicians（IF：286.13）发表了一项综述¹，概述了ICC患者的临床管理策略，医脉通编辑整理了其中的药物治疗相关内容，以飨读者。

图1 ICC的治疗策略¹

ICC的疾病分期及流行病学

按照原发性解剖学分类，胆管癌可分为ICC、肺门周围胆管癌（pCC）或远端胆管癌（dCC）。如图2所示，ICC位于肝实质内的二级胆管近端，pCC位于二级胆管和胆囊管以及肝总管交界处，dCC则局限于胆总管，最常见于胰腺内胆管¹⁻³。

图2. ICC、pCC和dCC的解剖位置¹

ICC最常用的分期标准是肿瘤、淋巴结和转移（TNM）分期，最初由美国癌症联合委员会（AJCC）于2010年在第七版AJCC癌症分期手册中确定。在随后的第八版分期手册中，AJCC对肿瘤大小（≤5或>5cm）、T分期以及淋巴结阳性所属分期等预后因素进行了修订。

ICC在西方国家的发病率较低，而在东南亚国家较高。但令人担忧的是，在过去40年中，ICC的发病率在大多数国家均有所增加，例如在美国，ICC的发病率从1973年的0.44/10万人上升至1.18/10万人，上升幅度超过100%⁴。此外，美国ICC的死亡率也在上升，已从1999年的2.2/10万人上升为3.0/10万人。对于男性，ICC粗死亡率从1999年的2.9/10万人上升为2015年的5.0/10万人；对于女性，ICC粗死亡率从1999年的2.7/10万人上升为2015年的4.6/10万人。

ICC的术后辅助化疗

单纯评估可切除ICC辅助治疗的研究较为少见，研究通常会同时纳入胆囊癌和其他胆道肿瘤患者。PRODIGE 12-ACCORD 18研究是一项多中心、开放标签、随机、III期临床试验，研究共纳入196例接受了R0或R1切除术的胆道恶性肿瘤患者，患者被随机分配接受吉西他滨+奥沙利铂（GEMOX）化疗或仅行观察。在中位随访46.5个月时，研究表明化疗患者的无复发生存期（RFS）未显示统计学上的获益（HR=0.88；95%CI，0.62-1.25；p=0.48），OS同样未显示获益（HR=1.08；95%CI，0.70-1.66；p=0.74）⁵。

BILCAP试验是一项多中心、随机、III期试验，共纳入447例胆道恶性肿瘤患者。该研究中，患者被随机分配接受卡培他滨治疗或仅行观察。中位随访60个月时，预设的方案敏感性分析显示，卡培他滨组的中位OS为53个月（vs. 观察组36.0个月；HR=0.75；95%CI，0.58-0.97；p=0.028），中位RFS为25.9个月（vs. 观察组17.4个月；HR=0.70；95%CI，0.54-0.92；p=0.0093）⁶。根据BILCAP试验，6个月的卡培他滨辅助治疗已成为术后ICC患者的标准治疗。

然而ICC患者的辅助治疗临床需求仍未彻底得到满足，因此多项旨在进一步探索辅助治疗方案的临床试验正备受关注，包括评估吉西他滨和顺铂联合用药的ACTICCA-1研究、评估S-1辅助化疗的JCOG1202研究等，另有一项评估GEMOX对比卡培他滨疗效的III期随机试验和一项评估白蛋白紫杉醇和吉西他滨联合用药的II期研究正在进行中，期待这些研究的结果可以为ICC患者的辅助治疗提供更多选择。

ICC的新辅助化疗

对于可切除的ICC患者，新辅助治疗存在多种理论上的获益，包括抑制微转移灶以降低疾病的早期复发风险、缩瘤降期以实现R0切除等，然而目前ICC患者的新辅助治疗获益情况尚未得到前瞻性大型III期随机对照研究的证实。

在已有的证据中，一项回顾性研究提示，对于I-III期的ICC患者，与术后辅助化疗相比，术前新辅助化疗可延长患者OS（中位OS为40.3个月 vs. 32.8个月；p=0.01）⁷。另一项纳入4000多例患者的队列研究提示，与直接手术相比，新辅助治疗可将患者的死亡风险降低23%⁸。2022年ASCO年会中，II期单臂NEO-GAP试验评估了吉西他滨+顺铂+白蛋白紫杉醇联合用于ICC患者新辅助治疗的疗效，研究纳入30例IB-IIIB期ICC患者，主要终点为术前治疗和手术的完成率，以及不良事件的发生率。结果显示，77%的患者完成了所有的术前化疗和根治性手术，33%的患者发生≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）。患者的部分缓解（PR）率为23%，疾病控制率（DCR）为90%⁹。

另有三项临床研究正在进行中，其中一项单中心II期试验NCT03603834旨在评估mFOLFOXIRI（5-FU+LV+伊立替康+奥沙利铂）在交界可切除胆管癌（ICC/pCC/dCC）新辅助治疗的疗效；多中心、随机对照、开放标签、III期GAIN试验旨在评估吉西他滨+顺铂围手术期化疗在可切除和交界可切除胆管癌（ICC/pCC/dCC）患中的疗效和安全性；OPT-IC研究则评估了吉西他滨+顺铂+白蛋白紫杉醇在ICC患者新辅助治疗中的应用，值得注意的是，该研究同时探索了FGFR2抑制剂在FGFR2融合性ICC患者新辅助治疗的应用。

ICC的经动脉化疗栓塞（TACE）

对于晚期或局部晚期ICC患者，肿瘤因临床技术限制、生物学因素或患者个人选择等原因而无法行根治性切除，TACE等局部治疗是此类患者重要的疾病控制手段。TACE可控制肝脏肿瘤的血供，并使得抗肿瘤药物富集于肝脏肿瘤，从而最大程度发挥抗肿瘤效应并减少治疗的肝毒性和全身毒性。

TACE中化疗药物的选择较为丰富，且不同药物间的疗效存在显著异质性。现有研究表明，TACE与顺铂、多柔比星、丝裂霉素、伊立替康等药物的联用可使患者客观缓解率（ORR）达到10%-50%，中位OS达到12-20个月。近期的一项随机试验评估了吉西他滨+顺铂+伊立替康-TACE对比吉西他滨+顺铂化疗的疗效，结果显示化疗联合TACE组的中位无进展生存期（PFS）可达31.9个月，中位OS可达33.7个月，而化疗组的中位PFS和中位OS分别为10.1个月和12.6个月，且两组的安全性相似¹⁰。

ICC的肝动脉灌注化疗（HAIC）

除TACE外，HAIC也是一种重要的局部治疗策略。HAIC通过手术将皮下泵植入ICC患者体内，并利用动脉循环将高剂量的化疗药物直接输送到肝脏。HAIC可将肝脏中的药物浓度富集至全身给药浓度的400倍¹¹，该策略已成为结直肠癌肝转移患者的常用治疗手段。

近期，部分研究数据提示HAIC应用于晚期不可切除ICC患者或可取得可观的疗效，有三项II期前瞻性试验对HAIC在ICC患者中的应用进行了探索，研究所报告的中位OS范围为25.0-29.5个月¹²⁻¹⁴。其中一项II期单臂研究对HAIC联合GEMOX化疗的应用进行了评估，研究纳入38例不可切除ICC患者。结果显示，患者的DCR为84%，PR率为58%，患者的中位PFS为11.8个月，6个月PFS率为84%，中位OS为25个月¹⁴。基于这些结果，一项大型、多中心、随机对照、II期前瞻性研究正在进行中，该研究纳入164例无法切除的ICC患者，评估了HAIC联合GEMOX对比单纯GEMOX在一线治疗中的疗效和安全性，该研究的主要终点为PFS，期待该研究的结果披露。

ICC的全身化疗

对于不可切除和转移性的ICC患者，全身化疗是疾病控制的关键组成部分。2010年公布的ABC-02试验中，吉西他滨+顺铂方案使患者获得了11.7个月的中位OS和8个月的中位PFS，DCR可达81%，该方案也因此成为了ICC患者一线治疗的首选方案¹⁵。除此方案外，另有研究提示吉西他滨+S-1不劣效于吉西他滨+顺铂，吉西他滨+S-1和吉西他滨+顺铂的中位OS分别为15.1个月和13.4个月（HR=0.945；95%CI，0.78-1.15，非劣效性p=0.046），中位PFS分别为6.8个月和5.8个月（HR=0.86；95%CI，0.70-1.07）¹⁶。

除双联疗法外，三联疗法也逐渐成为全身治疗的重要探索方向，但目前该策略的应用尚存争议。例如，II/III期PRODIGE 38 AMEBICA试验提示，三联mFOLFIRINOX方案（5-FU+LV+奥沙利铂+伊立替康）的疗效未及双联吉西他滨+顺铂方案，两组患者的6个月PFS率分别为44.6%和47.3%，中位PFS分别为6.2个月和7.4个月，中位OS分别为11.7个月和13.8个月¹⁷。与mFOLFIRINOX方案相比，白蛋白紫杉醇+吉西他滨+顺铂或许是更有希望的探索方向。最近一项纳入38例ICC患者的单臂II期试验提示，白蛋白紫杉醇+吉西他滨+顺铂方案的中位PFS为11.8个月，中位OS为19.2个月，ICC患者的DCR为85%，PR率为55%¹⁸。值得注意的是，8例不可切ICC患者在治疗后接受了根治性手术，这提示该方案可能在缩瘤降期方面表现良好，III期随机对照SWOG1815研究正在对该方案进行进一步评估。

ICC的靶向治疗

ICC的靶向治疗正得到越来越多的关注，其中针对FGFR2和IDH1靶点已具备较为成熟的治疗策略。约10%-15%的ICC患者存在FGFR2融合，一项II期非随机研究显示，对于107例接受以吉西他滨为基础的化疗后疾病进展的FGFR2融合/重排阳性ICC患者，患者接受FGFR2抑制剂佩米替尼治疗的ORR可达36%，其中完全缓解（CR）率为3%、PR率为33%，患者的中位PFS为6.9个月，中位OS为21.1个月¹⁹。另一项研究纳入61例不可切除/转移性FGFR2融合阳性ICC患者，患者在接受以吉西他滨为基础的化疗后发生疾病进展。研究显示，患者接受FGFR2抑制剂infigratinib治疗的ORR为15%，DCR为75%，中位PFS为5.8个月²⁰。

IDH1突变约见于25%的ICC患者，既往一项纳入73例IDH1突变型胆管癌患者的I期研究显示，IDH1抑制剂艾伏尼布应用后患者中位PFS为3.8个月，中位OS为13.8个月²¹。基于这一疗效，III期随机对照ClarIDHy试验评估了艾伏尼布对比安慰剂在IDH突变型胆管癌患者中的应用，结果显示，艾伏尼布组患者的中位PFS存在显著改善（2.7个月 vs. 1.4个月；HR=0.37；95%CI，0.24-0.54；p＜0.0001），中位OS存在数值上的改善，但无统计学意义（10.3个月 vs. 7.5个月；HR=0.79；95%CI，0.56-1.12；p=0.09）。特别地，该研究存在57%的患者交叉现象，在基于交叉进行调整后，安慰剂组的中位OS为5.1个月（HR=0.49；95%CI，0.34-0.70；p＜0.001）²²,²³。

ICC的免疫治疗

免疫治疗近年来在多种肿瘤中大放异彩，针对ICC的部分研究提示，免疫治疗或可成为化疗难治性患者的治疗选择之一。随机、双盲、III期TOPAZ-1试验评估了吉西他滨+顺铂+度伐利尤单抗对比吉西他滨+顺铂+安慰剂的疗效，结果显示，化疗+度伐利尤单抗组和化疗+安慰剂组的中位OS分别为12.8个月和11.5个月（HR=0.80；95%CI，0.66-0.97；p=0.021），中位PFS分别为7.2个月和5.7个月（HR=0.75；95%CI，0.64-0.89；p=0.001）²⁴。虽然OS的绝对差异较小，但生存曲线提示化疗+度伐利尤单抗组高达25%的患者存活时间可超过2年，同时伴随持久的肿瘤缓解情况，这为免疫治疗在ICC中的进一步应用奠定了良好基础²⁵。

结论

ICC是一种罕见但侵袭性较强且预后较差的恶性肿瘤，其发病率正在增加。手术切除和细胞毒性治疗分别是早期ICC和晚期或转移性ICC的重要治疗手段，以此为基础的多学科治疗正显著改善ICC患者的预后情况。本文对ICC患者的药物治疗策略进行了回顾：对于局限性和可切除ICC患者，根治性手术联合术后卡培他滨辅助治疗应成为标准治疗；对于不可切除或转移性ICC患者，局部治疗、三联全身治疗、靶向治疗和免疫治疗正得到越来越多的认可，已为经过筛选的患者群体带来了令人欣喜的疗效。多项与上述疗法相关的临床研究正在进行中，期待未来这些研究结果的公布可以为ICC患者带来更多治疗获益。

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