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成人急性淋巴细胞白血病（ALL）是成人最常见的急性白血病之一，约占成人急性白血病的20%~30%^[1]。化疗是急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）的主要治疗方式，但大剂量化疗存在骨髓抑制、感染等诸多不良反应，且仍有部分患者经前期规范化治疗后，无法得到有效缓解或实现微小残留病（MRD）阴性，其后续治疗更加棘手。

苏州大学附属第一医院陈苏宁教授作为通讯作者在2023年第28届欧洲血液学会年会（EHA）上发表了一项有关减低剂量化疗序贯贝林妥欧单抗治疗初诊B-ALL的多中心、真实世界的研究结果，为该疾病领域治疗带来了新视角。基于此，医脉通特邀陈苏宁教授接受采访，结合该研究分享免疫治疗及联合治疗在ALL中的应用现状及前景。

医脉通：近期，您及团队开展的“减低剂量化疗序贯贝林妥欧单抗治疗初诊成人B-ALL的多中心、真实世界研究”的初步结果将在EHA上公布，请您谈谈开展这项研究的背景和目的。

陈苏宁教授

老年患者对化疗的耐受性较差，早期感染死亡的风险较高。对于初诊成人B-ALL患者，尤其是老年患者，改善诱导治疗方案的安全性具有重要意义。近年来，随着双特异性抗体贝林妥欧单抗、嵌合抗原受体T细胞治疗（CAR-T）等免疫治疗方式的出现，成人ALL诱导治疗方案的改革得到了新的契机。值得注意的是，随机对照试验（RCT）虽被视为证据来源的金标准，但临床决策不能仅依靠RCT的证据，仍需要真实世界证据的补充。该项真实世界研究收集并分析了国内（包括本中心）初诊成人B-ALL患者在首次诱导阶段接受减低剂量化疗序贯贝林妥欧单抗诱导治疗的数据，为进一步开展前瞻性临床研究，特别是RCT奠定了良好的基础。

医脉通：该研究是化疗联合贝林妥欧单抗免疫治疗在ALL的真实世界探索，请您简单介绍一下该研究的基本情况和主要结果？

陈苏宁教授

本研究回顾性纳入20例初诊B-ALL患者，中位年龄44岁（范围8-92岁）。所有患者接受减低剂量化疗（包括伊达比星、长春地辛和地塞米松）诱导治疗1-3周，随后贝林妥欧单抗诱导治疗1-4周^[2]。

在诱导治疗结束时，中位治疗时间25天，完全缓解（CR）率达到100%， 85% (17/20) 患者实现MRD阴性。为实现CR或MRD阴性，贝林妥欧单抗中位用药时间为14天（CR 7-28天，MRD阴性12-28天)。中位随访103天，总体生存（OS）率为100%。在安全性方面，无神经毒性或≥3级细胞因子释放综合征（CRS）报道。该研究成功探索了化疗和贝林妥欧单抗之间的剂量平衡，为未来进一步改革现有的成人B-ALL诱导治疗方式提供了探索方向。

医脉通：MRD水平是白血病疗效及预后判断的一个重要的指标，目前关于ALL患者MRD的最佳阈值仍存在争议，多数文献将MRD的预测复发阈值定为0.01%，对于MRD阴性（＜0.01%）患者的持续治疗，免疫治疗和化疗如何选择？

陈苏宁教授

就成人B-ALL患者而言，经多疗程化疗后获得MRD阴性是重要的里程碑事件。MRD阴性患者的治疗仍存在较多分歧，中国成人急性淋巴细胞白血病诊断与治疗指南（2021年版）指出，异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）是这类患者的重要根治手段。2022年美国血液学会（ASH）和2023年欧洲血液学年会（EHA）会议上相关研究者公布了新的证据。ECOG-ACRIN E1910研究（III期随机临床试验）旨在评估贝林妥欧单抗联合化疗巩固相较于单纯化疗巩固能否改善初诊成人Ph阴性 B-ALL MRD阴性（<0.01%）患者的生存结局^[3]。2013年12月17日至 2019年10月15日，共纳入488例30~70岁初诊Ph阴性B-ALL患者接受诱导强化化疗，强化化疗后224例MRD阴性患者随机分配至贝林妥欧单抗+化疗组（n=112）和化疗组（n=112）。中位随访43个月，贝林妥欧单抗联合组相较于单纯化疗组可显著改善患者生存 [中位总生存期（OS）：未达到 vs 71.4个月；HR 0.42，95%CI：0.24-0.75，p=0.003]，降低复发风险 [中位无复发生存期（RFS）：未达到 vs 71.4个月；HR 0.46，95%CI 0.27-0.78，p=0.004]。MRD阴性患者的总生存曲线显示，贝林妥欧单抗联合组7年OS率约80%，单纯化疗组7年OS率略高于40%。该研究证实贝林妥欧单抗联合化疗可以大幅度提升治疗效果，延长患者生存期，是近年来成人B-ALL（尤其是Ph阴性B-ALL）领域较为成功的探索，可能会变革B-ALL的治疗格局。

医脉通：这项研究很好地弥补了贝林妥欧单抗在真实世界应用的经验，能否请您分享一下临床实践中应用贝林妥欧单抗的心得体会？您如何看待贝林妥欧单抗在B-ALL中的应用前景？

陈苏宁教授

自贝林妥欧单抗国内上市以来，我个人心得体会如下：

第一，贝林妥欧单抗安全性良好，在经验性、规范化使用下，细胞因子释放综合征（CRS）可控，或无需干预。临床实践中，暂无患者发生神经毒性、低氧血症、休克等严重的不良反应。

第二，贝林妥欧单抗可应用于多个B-ALL治疗场景。①难治/复发B-ALL患者再诱导治疗：总体疗效与既往文献报道相似，部分患者可以获得阶段性的疗效。②MRD阳性但实现CR患者的治疗：相对于复发/难治患者，此类患者中贝林妥欧单抗的治疗效果可能更佳。③巩固治疗：对于不适合或不愿接受HSCT治疗的患者，贝林妥欧单抗联合化疗治疗Ph阴性B-ALL，或者联合酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗Ph阳性B-ALL，能取得的较好疗效。④一线诱导治疗：在中国，贝林妥欧单抗更能发挥四两拨千斤的作用。部分患者接受多药诱导治疗后仍不能获得缓解或缓解后发生肺部感染，一线治疗采用贝林妥欧单抗联合小剂量化疗的联合方案，可以获得较高的CR率，而且并发症也较少。⑤allo-HSCT之后的治疗：移植后复发是治疗失败或患者死亡的原因之一。本中心多例患者使用贝林妥欧单抗预防移植后复发。

第三，因为老年患者对化疗的耐受性较差，贝林妥欧单抗对老年B-ALL患者特别重要。

随着以贝林妥欧单抗为代表的免疫治疗药物的出现，未来成人ALL无移植、无化疗方案的前景越来越明确。免疫治疗联合TKI可能会使更多Ph阳性ALL患者实现长期无病生存，免疫治疗与化疗联合可能会使Ph阴性ALL患者在CR1期、MRD阴性的情况下无需接受allo-HSCT，当然，未来需要更多的前瞻性临床试验来回答上述关键问题。

陈苏宁教授头像.png

陈苏宁博士

苏州大学附属第一医院教授、主任医师

江苏省医学会血液学分会主任委员

江苏省血液研究所副所长

中华医学会血液学分会委员

中国病理生理学会实验血液学分会常委