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慢性淋巴细胞白血病（CLL）是一种老年人为主的惰性疾病。以抗CD20单抗为主的免疫化疗（CIT）显著提高了CLL的治疗效果，一直是CLL治疗的金标准，苯达莫司汀加利妥昔单抗（BR方案）是65岁以上患者的标准CIT方案。

布鲁顿酪氨酸蛋白激酶（Bruton’s tyrosine kinase，BTK）是目前临床研究治疗B细胞类肿瘤及B细胞类免疫疾病的研究热点。依鲁替尼（IBR）是全球第一个上市的布BTK抑制剂，属于第一代BTK抑制剂。

虽然自2016年以来，依鲁替尼已被FDA批准用于未经治疗的CLL，但它仅与苯丁酸氮芥做过比较，从未和更为强效的CIT进行对比。由于缺乏BTK抑制剂依鲁替尼和CIT、靶向治疗的比较数据，目前尚未建立起老年CLL患者有效的初始治疗方案。

此外，尚缺乏前瞻性研究验证将利妥昔单抗加入依鲁替尼的生存益处。2018 ASH年会上报告的北美联盟A041202研究试图回答这些重要的临床问题。

研究方法

北美联盟A041202研究是一项多中心NCI国家临床试验网络Ⅲ期研究，比较BR方案（第1组）和依鲁替尼单药（IBR，第2组）或依鲁替尼加利妥昔单抗（IR方案，第3组）在初治老年CLL患者（年龄≥65岁）中的疗效。此外，本研究试图验证相较于单独使用依鲁替尼，将利妥昔单抗加入依鲁替尼是否会延长患者的PFS。在进展时，第1组的患者可以交叉至第2组。

入组标准如下：年龄≥65岁且未经治疗的有症状的CLL患者，患者肌酐清除率（Crr）≥40mL / min，胆红素≤1.5x ULN，无影响生存的并发症或需要华法林治疗。

根据Rai分期对患者进行分层，检测Zap-70甲基化水平，并通过间期FISH对del（17）（p13.1）或del（11）（q22.3）进行分层，并按1：1：1随机分组。

每组166名患者，研究目标是2年PFS水平从第1组的61％提高到第2组或第3组的75％（HR = 0.586），使用两次单侧Log-Rank检验，误差率为2.5％，功效为90％。

研究结果

2013年12月9日至2016年5月16日期间，共有547名患者登记并接受随机分组（1组：183，2组：182和3组：182）。中位年龄为71岁，67％的患者为男性。高风险Rai分期（III / IV期）为54％，未甲基化Zap-70为53％， del（17p）或del（11q）各占28％。各中心FISH检测的11q-和17p-的结果与集中检测的一致度分别为94% (Kappa=0.80) 和 97% (Kappa=0.76)。

525（96％）患者符合条件并纳入主要PFS分析（1组：176，2组：178和3组：171）。中位随访时间为32个月（mo），第1组中位PFS为41mo，第2组和第3组未达到（第1组 vs 第2组 HR为0.40，单侧p<0.0001；第3组vs 第1组 HR 为0.41；第3组vs 第2组HR为1.01，单侧p = 0.48）。2年PFS估计值分别为74％，87％和88％。此外，各组之间的总体生存率（OS）没有显著差异（p = 0.87），各组均未达到中位OS，2年OS估计值分别为95％，90％和94％。

安全性方面，537名可评估患者中有428名患者出现3级以上AE，3组分别为61％，41％和38％的患者经历3级以上血液学AE（p <0.0001），主要包括较高的贫血率（13％vs 12％vs 6％），中性粒细胞减少症（40％vs 15％vs 21％）和血小板减少症（15％vs 7％vs 5％）。

3组分别有60％，72％和71％的患者经历了3级以上的非血液学AE（p = 0.03）。3组分别有5例（2.8％），14例（7.8％）和14例（7.7％）患者观察到5级AE（p = 0.07）。在整个观察期内，不明原因或未经证实的死亡3组分别为2（1.1％），7（3.9％）和4（2.2％）分（p = 0.24）。

结论

这项国际Ⅲ期试验表明，在老年CLL患者中，以IBR为基础的方案比标准CIT显著延长PFS期，将成为65岁以上老年人新的标准方案。在IBR的治疗方案中添加利妥昔单抗并不能延长患者的PFS期。尽管IBR是CLL治疗上的一大进步，但是其毒性和成本要求我们在未来进行更多的研究来探索减少其长期治疗的必要性。

参考文献：

Woyach JA, Ruppert AS, Heerema NA, et al. Ibrutinib Alone or in Combination with Rituximab Produces Superior Progression Free Survival (PFS) Compared with Bendamustine Plus Rituximab in Untreated Older Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL): Results of Alliance North American Intergroup Study A041202. Presented at: ASH Annual Meeting and Exposition; December 4-8, 2018; San Diego, California. Abstract 6.