作者乔杰院士

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中国工程院院士，政协第十四届全国委员会委员，中国科协副主席，北京大学党委常委、常务副校长、医学部主任。美国人文与科学院外籍荣誉院士，英国皇家妇产科学院荣誉院士，发展中国家科学院院士。现任国家妇产疾病临床医学研究中心主任，国家产科专业医疗质量控制中心主任，中华医学会副会长、中国女医师协会会长等。

长期致力于从事妇产及生殖健康相关临床、基础研究与转化工作，在女性生殖障碍疾病病因及诊疗策略、生育力保护保存、人类配子及胚胎发育机制、防治遗传性出生缺陷等方面进行了深入研究，持续关注妇幼公共卫生体系建设，守护妇儿全生命周期健康。

本文刊登于《中华生殖与避孕杂志》

2024, 44(1): 1-7.

人口问题是全球性的社会问题。近年来，不孕症发病率快速增长且伴年轻化趋势，世界上大部分地区的生育率处于或低于正常生育更替水平。促进及维护生殖健康，有助于从源头和基础上提高全民健康水平。微生物菌群，包括生殖道菌群和肠道菌群，对女性生殖健康影响重大。因此，本文重点关注生殖道及肠道菌群对女性全生命周期的生殖健康影响，从菌群角度更好地了解和干预生殖系统疾病，进一步促进和改善人类生殖健康。

➤ 一、微生物与人体健康

人体中驻扎着数以千亿计的微生物，包括细菌、真菌、支原体、衣原体、病毒等，其含有的基因数量远远高于人体基因数量，具有强大的代谢调控能力，被认为是人类后天获得的“器官”。这些微生物分布广泛，在口腔、胃肠道、呼吸道、生殖道和皮肤等微生态系统均大量存在。肠道菌群可以产生多种对生物体有害或者有益的代谢产物。这些菌群代谢物在生物体内发挥其作用，维持生物体正常的生理功能。菌群失调可通过调节机体的免疫与炎症反应、影响代谢稳态等多种复杂机制导致不同的疾病，从而对人类健康造成一定的危害。

对于女性来说，肠道菌群和生殖道菌群在调节生殖健康方面扮演着重要的角色。肠道和生殖道菌群可能与人类健康生育的各个环节密切相关，菌群失调可导致不孕，甚至流产、宫内感染、早产等不良妊娠结局，对新生儿健康也具有重要影响。肠道菌群与生殖道菌群紊乱和宿主体内环境有关。肠道和生殖道的微生物通过产生多样的代谢物和活性因子调控宿主代谢与免疫，宿主的体内环境又反过来调控微生物的组成。微生物群通过这种复杂的调控网络与宿主相互作用，参与到了多种生殖内分泌疾病的发生、发展及转归过程中。因此，关注肠道和生殖道菌群健康对女性生殖内分泌健康意义重大，针对肠道和生殖道微生物开发特异性的微生态制剂也具有重要的临床意义。

➤ 二、生殖道微生态与生殖健康

1.阴道微生态：正常阴道内有多种微生物存在，但这些阴道微生物群和宿主局部解剖结构和免疫系统相互依赖、相互制约，达到动态的生态平衡，形成以各种乳酸杆菌为优势菌的微生态系统。乳酸杆菌产生的乳酸可维持阴道正常的酸性环境（pH≤4.5），同时还可分泌H2O2、细菌素等抑制致病微生物的生长，通过竞争排斥阻止其他细菌结合阴道上皮细胞，使阴道微生态保持相对平衡的状态。而当阴道微生态受到内源性和外源性因素影响时，这种微生态平衡被打破，则可能导致阴道感染的发生。由此可见，阴道微生物菌群对维持阴道微生态平衡起重要作用，纠正阴道微生物菌群失调，重建良好的阴道微生态体系，对治疗女性生殖道炎症，维护辅助生殖技术的安全性，提高IVF-ET的成功率，促进女性生殖健康有重要意义。

2.宫腔微生态：子宫腔内有自己的微生物菌群，这些微生物菌群可能影响子宫的功能。子宫微生物菌群失调可能与多种妇科生殖系统疾病有关，如子宫内膜异位症、慢性子宫内膜炎、子宫内膜息肉、功能失调性子宫出血、子宫内膜癌等。子宫内膜微生物菌群可能会影响子宫内膜容受性，进而引起不孕症。总之，阴道和子宫微生物群的微生态稳定性对女性生殖系统健康起着重要作用。此外，子宫腔和阴道相邻，那么定植于阴道的细菌可能有机会通过子宫颈上行到子宫，因此两部位之间的微生物交流及致病机制仍需进一步探究。

3.输卵管微生态：输卵管位于女性生殖道上段，研究者在输卵管中也发现了不同于阴道的微生物菌落。目前数据表明，女性上生殖道中表现出更多的细菌多样性，含有更多在弱碱性条件下生长的细菌，这与阴道的弱酸性环境形成对比。输卵管微生物群对生殖健康也有一定的影响，包括炎症的疾病状态以及输卵管性不孕症的发生等，都可能与输卵管菌群多样性和分布有关，但目前仍缺乏相关研究，还需进一步探索。

4.卵巢微生态：目前研究报道卵巢组织中也存在着微生物，且可能与卵巢肿瘤的发生相关。一项研究推测微生物菌群失调可能通过调节宿主炎症和免疫反应，影响局部的免疫微环境，从而影响卵巢肿瘤的状态。然而，微生物菌群在卵巢癌发生或发展的具体机制还需要进一步研究。除卵巢组织外，目前发现卵泡液也并非无菌环境。卵泡液中的定植菌可能通过介导炎症和免疫反应对卵母细胞发育、受精率等产生不利影响，导致不良生殖结局，降低辅助生殖成功率。目前对卵巢微生物菌群的研究还较少，期待未来更深入的研究。

➤ 三、肠道微生态与生殖健康

1.肠道微生态与PCOS：PCOS是育龄女性常见的一种生殖内分泌疾病，也是导致排卵障碍性不孕症的主要原因，在我国汉族育龄妇女中的发病率为7.8%。PCOS的发病机制仍未明确，导致对该病的治疗措施较为局限，以减重、口服激素、降血糖等药物改善临床症状为主，无法针对病因进行治疗。近年来的研究表明，饮食习惯会破坏肠道屏障，增加肠道通透性，导致脂多糖进入体循环中，激活免疫系统，进而提高血清胰岛素水平，刺激卵巢中雄激素的产生并干扰卵泡的正常发育，从而导致PCOS。研究表明，PCOS女性肠道微生物群与健康女性相比存在差异，主要表现在普通拟杆菌等有害菌的明显升高。此外，肠道菌群的其他代谢产物，也可能通过诱发炎症反应、调控激素分泌等过程影响PCOS的发展。

2.肠道微生态与POI：近年来，肠道微生物在衰老中的作用正逐步被阐明。人类肠道微生物群落在衰老过程中发生显著变化，最终导致了生态多样性普遍下降，进一步加速衰老。饮食干预可以调节肠道微生物群，并减轻衰老带来的虚弱，促进更健康的老龄化。通过多项研究揭示了肠道微生物组的改变可能是POI的重要发病机制，纠正肠道菌群失调在POI治疗干预方面可提供新思路，具有重要的应用前景。

3.肠道微生态与EMT：EMT是指具有生长功能的子宫内膜组织（腺体和间质）出现在子宫腔以外部位引起病变，病变局部随卵巢激素变化而发生反复周期性出血，病变绝大多数位于盆腔脏器和壁腹膜，以卵巢、宫骶韧带最为常见。育龄妇女中EMT的发病率约为10%。肠道微生物与EMT的发生密切相关。然而，目前为止仍未证明菌群与EMT之间的因果关联，更多的观点倾向于EMT与肠道菌群之间是双向调节，具体机制仍有待探究。

总体而言，未来关于肠道微生态在调控生殖内分泌疾病中的功能与内在机制仍需要相关专家学者的深入探索。开发相应的微生态制剂对肠道菌群进行个体化“精准”调控是重要的研究方向。

➤四、微生态与母婴健康

1.妊娠期阴道微生态变化：女性妊娠期间，由于激素水平的变化，阴道微生物群与非孕期相比发生显著变化。妊娠早期，阴道内乳酸杆菌丰度增加，其他厌氧菌减少，整体多样性相应降低。而妊娠晚期微生物群构成与非孕期相似，保持相对稳定状态。分娩结束后，阴道微生物群逐步恢复至基线状态。妊娠期阴道微生物与不良妊娠结局发生密切相关，在整个妊娠期间，维持稳定健康的阴道微生态环境对良好的妊娠结局至关重要，未来仍需深入探讨阴道微生态在不孕女性中的病理、生理变化，为改善女性生殖健康的临床诊治提供更有效的策略及方案。

2.妊娠期肠道微生态变化：肠道微生物群的组成在妊娠的不同阶段会发生改变，特别是在妊娠晚期，菌群变化会进一步影响母体代谢、免疫和激素状态，这对于妊娠维持和胎儿发育是必要的。同时，母体激素的改变，也会影响肠道微生物群的组成。一方面，肠道微生物可通过代谢产物和激素合成进而影响母体自身代谢的稳定。另一方面，妊娠期母体微生物的代谢物对胎儿发育也至关重要，如胆汁酸和短链脂肪酸等可穿透胎盘屏障输送到胎儿体内，进而可调控胎儿的多种生物学功能，如器官发育、神经发育、代谢稳态维持和免疫系统建立。总之，女性妊娠期间肠道微生态变化对胎儿发育产生重要影响。

3.母-婴菌群传递：婴儿肠道微生物群可能来源的母体部位主要集中于阴道、母乳和母体肠道菌群。其中，分娩方式是影响婴儿肠道菌群的重要决定因素，阴道出生婴儿的肠道微生物主要受母体阴道和粪便微生物的影响，而剖腹产出生婴儿的肠道微生物更可能由母体皮肤微生物决定。另一个重要来源是母乳，剖腹产出生婴儿肠道内母乳来源微生物群定植较阴道分娩的婴儿增加。母乳内菌群可能来源于母亲皮肤、婴儿口腔、外围环境和母体肠道。此外，有研究显示，在女性胎盘、脐带和羊水中存在微生物。但仍有许多研究对健康妊娠胎盘中微生物群存在的证据及其对妊娠的调节作用持怀疑态度，因此优化检测方法和深入挖掘菌群影响机制有助于阐述胎盘微生态在母婴对话过程中发挥的作用。

➤五、微生态干预政策

1.益生菌干预：益生菌干预能够维持或重建菌群平衡，对女性健康起到重要作用。例如，在PCOS患者中使用益生菌乳双歧杆菌干预，可以显著降低LH及LH/卵泡数比值；PCOS女性补充益生菌有助于改善多项代谢指标；用益生菌治疗有助于改善肥胖、胰岛素抵抗，增强肠道完整性，并减少小鼠的全身炎症；围产期益生菌补充剂可以有效塑造母乳微生物组组成，对新生儿的健康产生有益的影响。

2.饮食干预：多项研究表明，饮食参与调节肠道菌群改变。高纤维饮食可以维持跨代小鼠的肠道菌群多样性，而低纤维饮食显著降低跨代小鼠的肠道菌群多样性，且不可逆转的。已有研究报道，富含膳食纤维的饮食可调节2型糖尿病患者的肠道菌群，改善糖化血红蛋白和空腹血糖。小鼠实验表明，富含菊粉的酸奶可以缓解PCOS小鼠的生殖功能障碍。临床试验表明，补充含有菌群和菊粉的合生元12周对PCOS女性有有益影响。此外，摄入更多的富含膳食纤维的水果和蔬菜可以降低患子痫前期的风险。

3.粪菌移植：在复发性艰难梭菌感染疾病的治疗上，粪菌移植比抗菌治疗更有效且成本更低。然而，粪菌移植治疗生殖疾病的长期疗效、安全性还需要进一步的临床试验来证实。恰当的粪菌移植治疗指南和粪便捐赠者筛选是保证粪菌移植安全性的关键。粪菌移植的潜在优势在于可以操纵微生物的多样性，对宿主生理可能具有有利影响。

4.靶向特定肠道菌群的精准疗法：随着研究技术的进步，对肠道微生物的干预不仅仅局限于传统的益生菌和益生元的干预。还包括了DPP4抑制剂、噬菌体组合疗法及工程益生菌。这些疗法为精准靶向肠道干预生殖疾病提供了新的思路。

肠道菌群与人体健康息息相关，改善饮食结构或服用微生态制剂，进而调整肠道菌群的结构和数量，有利于生殖内分泌疾病的治疗和预防。未来研究应将饮食、活性益生菌定制品、粪菌移植、噬菌体、工程菌等多种策略整合，实现对肠道菌群的个体化“精准”调控，更广泛地用于生殖健康改善和疾病辅助治疗。同时，临床医学与人工智能、多组学和合成生物学的发展相结合，为未来通过肠道菌群靶向干预治疗生殖疾病提供了无限可能。

综上所述，微生态平衡对维持女性生殖健康意义重大。微生物稳态失调不仅可引起局部炎症，还与多种原因引起的女性不孕症和不良妊娠结局存在关联，严重影响女性生殖健康。随着多组学检测技术和多学科交叉新理论的进步与发展，人类对于生殖道及肠道菌群认识不断深入，微生物菌群有望成为为预测和诊断生殖相关疾病的新型标志物。未来，仍需要进一步的研究来阐明微生物菌群影响女性生殖生理学的潜在机制，针对性地对微生物菌群进行修饰或操纵，开发基于微生物组的个体化治疗方案从而促进和改善女性生育健康并提高女性生育力。