前言

由国际肺癌研究协会（IASLC）举办的2023世界肺癌大会（WCLC）已顺利闭幕。今年的WCLC大会中，我国的多项研究在世界舞台上发出了中国强音。其中，来自中山大学肿瘤防治中心张力教授、洪少东教授团队的李岸霖博士在口头报告专场，汇报了非小细胞肺癌（NSCLC）免疫治疗新生物标志物——STK11表型的相关探索，研究同期发表于IASLC官方期刊Journal of Thoracic Oncology，医脉通将研究主要内容整理如下，以飨读者。

研究背景

STK11突变在NSCLC中约占10%，最初被认为与免疫治疗耐药性和“冷肿瘤”相关。但后续的研究未能肯定这一结论，不同研究间的结果存在矛盾，因此STK11基因与免疫治疗疗效之间的关系尚未明确。现行的NSCLC诊疗指南未就STK11突变型NSCLC给出明确的治疗建议，免疫治疗仍是该类患者的首选治疗策略。

研究方法

研究者假设，STK11基因的突变状态可能并非NSCLC免疫治疗疗效的最佳分层因素，因此开发了一种基于转录组学，整合高度致病性STK11突变信息及编码蛋白LKB1信息的STK11表型分类器，并在ORIENT-11（信迪利单抗+化疗 vs. 化疗）、OAK（阿替利珠单抗 vs. 化疗）和POPLAR（阿替利珠单抗 vs. 化疗）三项独立随机对照试验中探索了STK11表型对免疫治疗疗效的影响及其潜在的免疫调节机制。

研究结果

研究者发现，组织中STK11的突变与否并未影响免疫治疗结局。研究者将STK11表型分为正常型（STK11-prof）和缺陷型（STK11-def），其中STK11-prof患者接受免疫治疗后，无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）均存在获益。而STK11-def患者的免疫治疗疗效显著降低，甚至相较于化疗更差，无论是OS（OAK：HR=0.97，95%CI 0.69-1.35；POPLAR：HR=1.61，95%CI 0.88-2.97；ORIENT-11：HR=1.07，95%CI 0.50-2.29）还是PFS（OAK：HR=1.70，95%CI 1.26-2.32；POPLAR：HR=1.79，95%CI 0.98-3.27；ORIENT-11：HR=0.65，95%CI 0.33-1.28），如表1所示。

表1 STK11表型与患者的生存获益

如图1所示，进一步分析发现，STK11野生型/def肿瘤接受免疫治疗的生存获益显著劣于STK11突变型/prof肿瘤，因此研究者认为，决定免疫治疗疗效的是STK11的表型而非突变状态，未来针对STK11进行的临床试验或可考虑根据患者表型进行分层。

图1 STK11表型及突变状态与免疫治疗的疗效

此外，如图2所示，研究者发现，STK11-def表型对免疫治疗疗效的影响在一定程度上与患者的RAS/KEAP1表达状态无关，提示STK11的生物标志物意义独立于患者的RAS/KEAP1状态。

图2 STK11表型及RAS突变状态与免疫治疗的疗效

既往研究提示，STK11突变与cGAS/STING/IFN1信号通路抑制相关，而研究人员发现，抑制该信号通路活性的是STK11-def表型而非STK11突变状态，如图3所示。

图3 STK11表型与cGAS/STING/IFN1信号通路抑制

既往多项研究专注于提高CD8+T细胞浸润水平以改善免疫治疗疗效，然而更令人惊讶的是，研究者发现，尽管较高的CD8+T细胞浸润水平改善了STK11-prof患者的OS（图4上），但对于STK11-def患者，CD8+T细胞浸润水平与患者的生存获益呈负相关（图4下）。这提示STK11-def型肺癌中的免疫逃逸可能与STK11-prof型并不相同，未来可能需要PD-(L)1抑制剂以外的更多免疫干预措施来提高患者的生存获益。

图4 STK11表型与CD8+T细胞浸润状态

研究结论

在本研究中，研究者首次提出了一种基于STK11表型的分层方法。相较于STK11基因突变状态，STK11表型可以更准确地反映NSCLC患者的免疫治疗疗效和免疫抑制情况。该研究的发现将为未来的临床试验设计提供帮助，并推动基础和转化研究中新型免疫治疗靶点的相关探索。