多发性骨髓瘤（MM）是一种起源于B细胞系且能够产生单克隆免疫球蛋白的恶性增殖性疾病。近年来，随着免疫调节剂和蛋白酶体抑制剂等多种药物的使用，改善了MM患者总体预后及生存，但MM仍无法治愈，多线治疗后复发/难治性（R/R）患者仍陷入治疗方案选择有限、预后不佳的困局。

新型靶向药物塞利尼索作为全球首个全新机制的口服选择性核输出蛋白抑制剂，于2021年12月获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，塞利尼索（希维奥^®）可通过与地塞米松联用，治疗既往接受过治疗且对至少一种蛋白酶体抑制剂，一种免疫调节剂以及一种抗CD38单克隆抗体难治的R/R MM，为MM患者带来了全新治疗选择。随着塞利尼索在临床上的广泛应用，其药物治疗相关不良反应日益得到关注。值此之际，医脉通特邀苏州第一人民医院傅琤琤教授和华中科技大学同济医学院附属协和医院孙春艳教授结合临床经验，分享塞利尼索治疗MM的不良反应及临床管理，以飨读者！

医脉通：新药时代为更多MM患者带来了新希望，2021年12月，NMPA正式批准了塞利尼索的上市申请，为MM患者带来了新的治疗选择，希望与挑战并存，能否请您谈谈在塞利尼索的用药过程中有哪些值得关注的问题？

傅琤琤教授：MM是一类克隆浆细胞异常增殖的常见恶性血液疾病，新药时代的到来为更多MM患者带来了新希望。塞利尼索作为全新作用机制的口服选择性核输出蛋白抑制剂，已在多项临床研究中表现出良好的抗肿瘤活性及安全性，并于2021年12月正式被NMPA批准，通过与地塞米松联用，治疗既往接受过治疗且对至少一种蛋白酶体抑制剂，一种免疫调节剂以及一种抗 CD38 单抗难治的R/R MM，为MM患者带来了新选择。

随着塞利尼索的上市及临床实际应用，临床医生需要在关注患者疗效的同时，注意不良反应可能对患者的生活质量带来的影响。在塞利尼索临床应用过程中，血小板减少及低钠血症是治疗中常见的血液学不良反应。对不良反应的早期监测及给予必要的剂量调整均有助于改善不良反应症状。

相信随着临床研究的不断深入及药物真实世界应用的不断推广，临床医生能够积累到更多的临床用药经验，优化治疗策略，在治疗前提前告知患者潜在的不良反应，并提前做好预处理措施，为患者的深度缓解及长期生存保驾护航！

孙春艳教授：MM是一种具有高度异质性的克隆浆细胞异常增殖的恶性疾病，多发于中老年患者。随着例如蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂等药物的不断问世，以及对MM发病机制的深入了解，使得MM患者的生存及预后得以改善。但是疾病的不可治愈性仍使患者面临复发/难治困境，亟需有效且安全的新型药物以加深患者缓解深度。2021年12月，塞利尼索获NMPA批准用于治疗R/R MM患者，为患者带来了全新的治疗选择，塞利尼索在多项MM临床试验中均展现了良好的疗效，但任何药物的临床应用均需要考虑到其疗效及安全性的平衡，药物所致的不良反应是患者治疗中不可避免的挑战。

在我们临床的实际应用过程中，最常见的非血液学不良反应为恶心、呕吐、疲劳和乏力，这些症状在一定的支持性护理后，均能得以改善。针对这些症状预防用药，例如针对恶心/呕吐症状的预防用药可能更胜于治疗，有助于提升患者依从性，保证更长时间的治疗。

医脉通：STOMP研究是一项全球、多中心、单臂的Ib/II期研究，旨在探索塞利尼索联合地塞米松（Xd）在多线R/R MM患者中的疗效及安全性。研究结果显示塞利尼索与其他不同药物组成的联合方案有望打破MM患者复发/难治困局，请您结合该研究结果及药物作用机制/药代动力学角度，谈谈塞利尼索的用药疗效及安全性情况？

傅琤琤教授：STOMP研究是一项多中心、开放标签的临床研究，旨在评估塞利尼索联合多项基础疗法治疗MM的有效性及安全性。研究结果显示，塞利尼索联合不同方案（XVd、XDd、XPd、XKd、XRd），采取60mg-100mg不同推荐剂量，均获得了良好的患者缓解率，其中XDd方案患者总缓解率（ORR）达69%，其中≥非常好的部分缓解（VGPR）比例为34%，中位无进展生存期（PFS）为12.5个月¹；XKd方案患者ORR达78.1%，中位PFS为15个月²（如图1）。此研究充分证明塞利尼索和不同作用机制药物（例如蛋白酶体抑制剂硼替佐米/卡非佐米、抗CD38单抗达雷妥尤单抗、免疫调节剂来那度胺）的联合有助于提升整体疗效，极具潜力，有望打破MM患者复发难治困局。

图1.所有给药患者PFS的Kaplan-Meier分析（n=32）

塞利尼索是全球首个全新机制的口服选择性核输出蛋白抑制剂（SINE），靶向XPO1，以缓慢可逆的方式，特异性阻抑XPO1，并通过促进多种肿瘤抑制蛋白（TSPs）留在核内；降低胞浆内致癌蛋白水平；激活糖皮质激素受体通路，恢复激素敏感性等多条通路介导，展现其良好的抗肿瘤活性，上述STOMP研究进一步证实了其独特作用机制下带来的良好疗效。

孙春艳教授：STOMP研究的安全性分析中，中性粒细胞减少及血小板减少为最常见的血液学不良事件；恶心、疲乏、食欲减退为最常见的非血液学不良事件。大多数不良事件为1/2级，且可通过支持治疗和剂量调整得以控制²。

塞利尼索作为一种口服SINE化合物，剂量与暴露水平成正比，在实现靶点占有后能缓慢持续抑制XPO-1达48小时，以发挥持续的抗肿瘤活性³（见图2）。在代谢途径方面，药物通过肝脏代谢，肝胆排泄，不通过肾脏代谢，因此肾损伤患者无需进行剂量调整，这一点对于MM患者而言至关重要，因为部分MM患者伴有一定程度肾功能不全，所以塞利尼索可作为这部分患者的优选治疗方案。在药物影响方面，由于塞利尼索对主要代谢酶（CYP和UGT）抑制作用较弱，因此，合并用药对塞利尼索的药代动力学无影响，STOMP研究也进一步显示了塞利尼索联合其他药物方案并未增加新的安全性信号，且不良反应可通过支持治疗等得到控制。

图2. 血液系统恶性肿瘤患者使用塞利尼索第1周期第1天的浓度-时间曲线³

医脉通：塞利尼索作为全球首个全新作用机制的口服选择性核输出蛋白抑制剂，已在多项研究中展现了其良好疗效及安全性。药物的不良反应是临床用药中不可忽略的重要一环，能否请您谈谈塞利尼索在治疗过程中可能发生的不良反应及其相应的支持性护理建议？

傅琤琤教授：血小板减少是塞利尼索治疗过程中常见的不良反应。血小板生成素（TPO）介导前体造血干细胞向巨核细胞成熟发展：TPO通过与c-MPL受体结合，促使下游STAT3磷酸化，并与XPO1结合向核外转运。塞利尼索结合并抑制前体造血干细胞中的XPO1功能，使磷酸化的STAT3滞留在核内，上调Klf4、Oct4的表达和活性，阻止巨核细胞的分化和成熟（如图3）⁷，所以剂量调整或联合TPO给药，可有效逆转塞利尼索诱导的血小板减少症。3级不伴出血患者，可采用剂量减低20mg并持续治疗；4级不伴出血或三级伴出血患者应暂停用药，并监测血小板计数直至恢复≥50×10⁹/L后，药物剂量减低20mg，并重新开始治疗。除此之外，早期（前2个周期）对于不良事件更加积极的监测并实施相应的预防性治疗十分重要，例如每周复查患者血常规，并进行预防性治疗3/4级血小板减少症，当患者血小板计数＜50×10⁹/L时，给予升血小板治疗⁴。

图3. 塞利尼索治疗在体外抑制TPO信号的拟定机制示意图⁷

低钠血症也是在治疗中可能发生的不良反应之一，首次发生中位时间为19.5天，中位持续时间为8天。对于该不良反应的管理，首先需要明确病因，排除例如利尿剂、副蛋白血症、高血糖等原因；其次需要维持患者液体和含盐食物的摄入；对于1-2级低钠血症患者无需剂量调整，3级低钠血症患者需要暂停用药，直至改善至1级或基线水平，并将塞利尼索剂量降低20mg，重新开始治疗。

孙春艳教授：恶心/呕吐是肿瘤药物治疗的常见的不良反应，研究发现，抗肿瘤药物可通过外周途径和中枢途径2条通路引起呕吐反射。其中，恶心/呕吐通过中枢途径发展为更为常见且难治的类型，P物质使中枢神经系统中神经激肽-1（NK-1）激活；NK-1受体与5-HT3受体相互交联影响，表现为延迟性呕吐，即在给药后25~120小时发生呕吐。多种化疗药物联合或患者自身因素（例如女性、有晕动症或孕吐史等）也可能会影响恶心呕吐的发生。塞利尼索治疗后所引起的恶心/呕吐一般发生于用药后24-48小时⁴。

预防用药，维持水分和热量的摄入对于恶心/呕吐的支持性护理较为重要，可使用以5-HT3受体拮抗剂为基础的两联止吐药物（例如5-HT3或NK-1受体拮抗剂联合奥氮平），必要时考虑三联止吐（例如5-HT3受体拮抗剂联合奥氮平和NK-1受体拮抗剂）；当恶心/呕吐不良事件等级为3级时，应暂停用药，给予额外的抗恶心药物，直至缓解≤2级或基线水平。使用塞利尼索时，前两个周期预防使用止吐药物，使用2个周期后，超过90%的患者不会出现恶心情况⁵，期间止吐药物给药频率和剂量可随耐受性改善而降低。

疲劳/乏力也是塞利尼索治疗后常见不良反应，也是肿瘤患者接受手术、放疗、药物治疗（化疗、靶向和免疫治疗）最常见的副作用，治疗完成后通常有所减轻；对于该症状的支持性护理策略首先应排除其他医学因素，排查并纠正可能会导致疲乏的潜在影响因素（抑郁、脱水、贫血、甲状腺功能减退症、肾上腺功能不全等），血红蛋白<8g/dL时考虑进行输血；纠正疲劳也可考虑使用兴奋剂，如使用口服哌醋甲酯，同时需要注意对于饮食及营养摄入的监测⁶。

医脉通：靶向药物的不良反应及其管理已成为临床中的重要命题，塞利尼索作为全新靶向药物，其不良反应的管理也受到临床医生的关注，您认为应该如何有效的针对不同的不良反应做好监测及处理？

傅琤琤教授：新药时代的到来，改善了MM患者的生存及预后，XPO1作为治疗MM的重要靶点之一，具有良好的治疗前景。XPO1抑制剂塞利尼索已于2021年12月正式获批用于R/R MM患者，其联合用药方案已被2022 V5版NCCN指南⁸、2021ESMO指南⁹、2021 IMWG指南¹⁰、2022CMDA指南¹¹、2022CSCO指南¹²推荐用于首次复发或R/R MM患者。随着在临床上的推广应用，其不良反应的管理也备受关注。

提早干预、积极处理是我们对于不良反应管理的原则，在塞利尼索用药的前2个周期，应做到密切监测、早期干预，并根据不良反应等级对塞利尼索的治疗剂量有针对性的进行调整。

① 对于恶心/呕吐的管理，预防胜于治疗，应注意维持水分的摄入，建议在塞利尼索治疗前和治疗期间给予两联止吐药物，必要时考虑三联止吐（例如5-HT3受体拮抗剂联合奥氮平和NK-1受体拮抗剂）。

② 对于厌食、体重减轻患者，应在1-2个疗程中每周检测体重变化；加强高蛋白饮食等营养摄入，可考虑口服营养补剂，并在必要时给予药物治疗和静脉营养支持。

③ 对于疲乏的管理，首先排查并纠正可能会导致疲乏的潜在影响因素，必要时考虑加用哌醋甲酯。

④ 全血细胞减少、血小板减少的管理，应注意每周复查血常规，血红蛋白<8g/dL 时应考虑进行输血，血小板计数＜50×10⁹/L时予升板治疗。

⑤ 对于低钠血症的管理，应密切监测患者生化指标，必要时采取生理盐水静脉补液和/或口服盐片，调整饮食。

⑥ 对于脱水的管理，应保证患者摄入含电解质的足够液体（8杯/天）。

医脉通：您认为R/R MM患者管理的未来发展方向是什么？有哪些方式有助于进一步推进患者管理（不良反应管理）的发展？

孙春艳教授：随着新药发展，MM患者中位生存时间得以延长，未来MM会逐步成为可获控制的慢性肿瘤，因此，对于MM患者的管理，需要逐步推进慢病化管理模式，这需要患者和医生共同努力。

第一，在R/R MM的治疗方面，要尽早将不同作用机制药物进行联合使用，使患者获得更深的缓解和更长的生存。

第二，疾病的慢病化治疗是一个需要进行长期治疗的过程，在此过程中，需要患者密切配合，不可在疾病得到控制后自行停止治疗，这也要求患者定期前往医院进行随诊、随访，以及定期检测，以便疾病出现进展时，可及时给予干预措施。在此方面，未来仍需继续努力。

在推进不良反应管理方面，应重视提前告知患者潜在的不良反应，并提前做好处理措施，对于一些不良反应，做到提早干预，预治疗。在给予药物的早期（前2个疗程）应注意对不良反应的监测，并进行相应的支持性护理，在必要时调整好药物剂量，提升患者用药依从性，耐受性，从而保证治疗的足疗程，提升临床获益。

小结

随着XPO1抑制剂塞利尼索的正式获批及临床应用，与其他新药上市一样，其使用方法及不良反应的管理备受关注。提早干预、密切监测、积极处理是塞利尼索不良反应管理的相关原则。塞利尼索的不良反应管理需医生和患者相互配合，在用药前中后期都需注重不良反应监测，必要时可提前用药预防，提供支持性治疗，以及调整药物剂量，旨在为患者的安全性和耐受性提升保驾护航，使患者可持续获益！

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傅琤琤教授

苏州大学附属第一医院血液科

副主任，主任医师；副教授，博士生导师

中华医学会血液分会浆细胞学组副组长

中国医师协会血液分会骨髓瘤专家委员会委员

中国抗癌协会血液肿瘤分会委员

女医师协会靶向治疗专委会委员

女医师协会多发性骨髓瘤及相关疾病专业学组副组长

江苏省抗癌学会血液肿瘤分会，江苏省医学会血液分会，江苏省研究型医院协会浆细胞疾病学组副组长

中国医药教育协会血液学专业委员会主任常务委员

亚太骨髓瘤网成员

国际骨髓瘤协会成员

作为项目负责人先后获江苏省卫生厅科教兴卫重点人才基金，国家自然科学基金、江苏省自然科学基金，中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会基金。获得过教育部、科技部科技进步二等奖，江苏省新技术引进奖等

孙春艳教授

华中科技大学同济医学院附属协和医院血液科

三级教授，主任医师，博士生导师

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会常委

中华医学会血液学分会青年委员

中华医学会血液学分会实验诊断学组委员

中华医学会血液学分会浆细胞学组委员

中国抗癌协会血液病转化委员会委员

中国华氏巨球蛋白血症工作组副组长

中国医药教育学会血液学专业委员会常委

中国医药教育协会骨髓瘤分会副主委

湖北省医学生物免疫学会转化医学专业委员会主任委员

武汉市医学会血液病专业委员会青年委员会主任委员

《中华血液学杂志》通讯编委

主持国家自然科学基金4项

在国内外权威期刊发表论文110余篇，SCI论文60余篇

分别于2007、2012及2020年获湖北省科技进步一等奖

注：希维奥^®为塞利尼索商品名。2021年12月，中国国家药品监督管理局（NMPA）批准了德琪医药的塞利尼索的新药上市申请，通过与地塞米松联用，治疗既往接受过治疗且对至少一种蛋白酶体抑制剂，一种免疫调节剂以及一种抗CD38单抗难治的复发或难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）。

2020年6月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准塞利尼索治疗二线以上弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者；除此之外，塞利尼索还获得多国批准，用于治疗复发难治性DLBCL患者。

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参考文献：

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