三阴性乳腺癌（TNBC）约占所有乳腺癌的15%～20%，与其他亚型相比，TNBC侵袭性强、疾病进展迅速、复发风险高，由于缺乏有效的治疗靶点，晚期TNBC的治疗一直以化疗为主，疗效不尽如人意。

2023 ASCO 大会上一项TNBC领域重磅研究TORCHLIGHT结果首次公布，免疫药物特瑞普利单抗为晚期TNBC患者一线治疗带来生存突破，基于TORCHLIGHT研究，5月22日国家药品监督管理局（NMPA）已受理特瑞普利单抗联合注射用紫杉醇（白蛋白结合型）用于PD-L1阳性初治转移或复发转移性TNBC治疗的上市申请，这一适应症获批后，特瑞普利单抗将成为中国首个且唯一在TNBC一线治疗获批适应症的免疫检查点药物，改写晚期TNBC诊疗格局，为三阴乳腺癌患者带来长生存。医脉通特邀中国科学院大学附属肿瘤医院王晓稼教授就晚期TNBC的治疗进展，以及特瑞普利单抗出现对治疗策略排兵布阵的影响进行解读和点评。

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凶险极恶是三阴，穷途末路选化疗

TNBC即雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、人表皮生长因子受体-2（HER2）表达均为阴性，缺乏明确的治疗靶点，TNBC对内分泌治疗及抗靶向治疗均不敏感，长期以来治疗手段以化疗为主，但化疗疗效欠佳，5年生存率不足30%¹，中位无进展生存期 (mPFS) 仅 2.9~7.7 个月，中位总生存期（mOS）仅约13个月，预后极差（表1）²⁻³，且不良反应较多，患者耐受性较差。

表1 不同化疗方案一线治疗晚期TNBC的疗效

敢为三阴先，中国智慧闪耀国际舞台

随着对TNBC分子分型探索的深入发现，TNBC相较于其他亚型具有更高的肿瘤突变负荷(TMB)、更高的PD-L1 表达，肿瘤微环境中有更多的肿瘤浸润淋巴细胞（TILs），是最具免疫原性的一种乳腺癌亚型⁴⁻⁵，这也提示TNBC患者更可能从免疫治疗中获益。

KEYNOTE-355研究⁶确立了免疫治疗在晚期TNBC一线治疗中的价值，与单纯化疗相比，帕博利珠单抗联合化疗在PD-L1阳性（CPS≥10）患者mPFS延长至9.7个月（对照组5.6个月；HR=0.65），mOS延长至23个月（对照组16.1个月；HR=0.73），但KEYNOTE-355研究仅在CPS≥10的患者中取得阳性结果，目前在中国仍未获批此适应症。

今年ASCO大会中首次公布结果的TORCHLIGHT⁷，是中国首个且唯一在TNBC一线治疗取得阳性结果的Ⅲ期注册研究，荣登大会Late Breaking Abstract (LBA)，在国际学术舞台上彰显中国学者的智慧，标志着晚期TNBC从此真正进入免疫时代。该研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心Ⅲ期临床研究，旨在于首诊Ⅳ期或复发转移的TNBC患者中比较特瑞普利单抗联合注射用紫杉醇（白蛋白结合型）与安慰剂联合注射用紫杉醇（白蛋白结合型）的疗效和安全性。该研究共纳入531例首诊Ⅳ期或复发转移性TNBC患者，全部为中国患者，其中PD-L1阳性（CPS≥1）约占整体人群的56%。

中国智慧，特瑞普利单抗联合化疗成TNBC一线新标准

本次期中分析结果显示，PD-L1阳性（CPS≥1）人群中特瑞普利单抗联合白蛋白紫杉醇显著延长mPFS至8.4个月（对照组 5.6个月；HR=0.65），降低疾病进展或死亡风险35%，两组中位OS分别为32.8 vs 19.5个月（HR=0.62，95%CI：0.41～0.91）；ITT人群mPFS为8.4个月（对照组 6.9个月；HR=0.77），降低疾病进展或死亡风险23%（图1），两组中位OS分别为33.1 vs 23.5个月（HR=0.69，95%CI：0.51～0.93）。在PD-L1阳性人群和ITT人群中，特瑞普利单抗联合白蛋白紫杉醇组mOS均显示出明显获益趋势，均超过30个月（图2），且3年OS率均接近50%，是至今TNBC一线治疗遥遥领先的生存结果。TORCHLIGHT研究不仅突破TNBC的疗效困境，同时进一步扩大了TNBC免疫治疗获益人群，无论PD-L1表达状态，均在免疫治疗中有获益趋势。

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图1 TORCHLIGHT研究PFS结果

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图2 TORCHLIGHT研究OS结果

基于该研究结果，5月22日NMPA已受理特瑞普利单抗联合注射用紫杉醇（白蛋白结合型）用于PD-L1阳性初治转移或复发转移性TNBC治疗的上市申请，这一适应症获批后特瑞普利单抗将成为中国首个且唯一在TNBC一线治疗获批适应症的免疫检查点药物，期待适应症的尽早获批，使得中国TNBC患者获得更好生存。

ADC药物丰富TNBC二线及后线治疗选择

晚期TNBC一线治疗，免疫联合化疗已占据重要的地位，近年来崛起的抗体偶联药物（ADC）丰富了TNBC二线及后线治疗选择。

戈沙妥珠单抗（SG）是一种靶向TROP-2的ADC药物，其关键III期ASCENT 研究⁸旨在评估SG与医生选择的治疗方案（TPC）治疗晚期TNBC 患者的疗效和安全性。该研究共纳入529例既往接受过至少2线化疗（至少1线用于复发转移阶段）的晚期TNBC患者，结果显示，与TPC相比SG显著延长无脑转移晚期TNBC患者的mPFS（5.6 vs. 1.7 个月, HR=0.41）与mOS（12.1 vs 6.7 个月，HR=0.48）。

T-DXd是一种靶向HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）的ADC药物，其关键III期DESTINY-Breast04研究⁹⁻¹⁰旨对比T-DXd与TPC治疗HER2低表达晚期乳腺癌的疗效和安全性。该研究共纳入557例既往转移性疾病阶段接受过1或2线化疗的HER2低表达晚期乳腺癌患者，结果显示，在63例HR- / HER2 低表达晚期乳腺癌患者的二线及其后治疗中，相较于TPC，T-DXd可改善患者mPFS（8.5 vs 2.9个月，HR=0.46）和mOS（18.2 vs 8.3个月，HR=0.48）。目前ADC药物在TNBC二线及后线治疗中发挥重要作用。

异曲同工，纵观国内外指南掌握TNBC临床诊疗要点

“精准诊疗，分型而治”是TNBC未来发展的方向。2023《ESMO晚期乳腺癌指南》¹¹和《美国国家综合癌症网络（NCCN）乳腺癌临床实践指南（2023.V4）》¹²中，对于晚期TNBC，一线治疗策略基于PD-L1状态、gBRCA突变状态进行分层，二线治疗推荐ADC药物戈沙妥珠单抗。三线及后线治疗推荐HER2低表达患者选择ADC药物T-DXd，无HER2低表达则选择化疗方案（图3-4）。

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图3 ESMO指南晚期TNBC 治疗建议

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图4 NCCN指南晚期TNBC 治疗建议

《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2022年版）》¹³中同样推荐优先根据是否有明确靶点进行诊疗分层，例如，一线治疗中对于PD-L1阳性患者，首选免疫治疗联合化疗；对于gBRCA 突变患者，推荐PARPi抑制剂；二线及后线治疗中对于TROP-2过表达患者，推荐SG，HER2低表达患者三线及以后推荐T-DXd（图5）。

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图5 2022 CACA-CBCS指南晚期TNBC治疗推荐

《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南》（2023 版）¹⁴三阴性晚期乳腺癌解救治疗部分推荐白蛋白紫杉醇联合PD-1抑制剂为II级、2A类证据级别（图6），随着三阴乳腺癌领域的不断进展，期待在国内指南中有越来越多的更新，惠及中国乳腺癌患者。

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图6 2023 CSCO BC指南晚期TNBC治疗推荐

路虽远行则至

TNBC是乳腺癌中治疗难度最大的一个亚型，同时其研究进展也较为缓慢。TORCHLIGHT研究的成功意义巨大，是我国晚期TNBC免疫治疗领域的首次突破，期待特瑞普利单抗在中国早日获批，尽早惠及我国TNBC患者。

参考文献（向上滑动查看）：

1 Giampaolo Bianchini, et al. Nat Rev Clin Oncol. 2016 Nov;13(11):674-690.

2 Khosravi-Shahi P, et al. Asia Pac J Clin Oncol. 2018 Feb;14(1):32-39..

3 Waks AG, et al. JAMA， 2019，321（3）：316.

4 Mediratta K, et al. Cancers (Basel)，2020，12（12）：E3529.

5 Savas P, et al. 2016 Apr;13(4):228-41.

6 Cortes J, et al. N Engl J Med 2022; 387:217-226.

7 Jiang Z, et al. ASCO 2023, LBA1013

8 Bardia A, et al. N Engl J Med. 2021;384(16):1529-1541.

9 Modi S, et al. N Engl J Med 2022; 387(1):9-20.

10 Shanu Modi, et al. 2022 ASCO. LBA3.

11 ESMO Metastatic Breast Cancer Living Guideline; V1.1; May 2023.

12 NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®) - Breast Cancer. Version 4.2023

13 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会（CACA-CBCS）. 中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范 (2022年精要版).

14 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2023. 北京:人民卫生出版社.