复发/难治性急性髓系白血病（R/R AML）患者的预后很差，5年总生存（OS）率约为10%，R/R AML的治疗需求很大程度上未被满足。既往研究表明，约30%AML患者和50%高危骨髓增生异常综合（MDS）患者的RARA基因过表达。RARA基因编码视黄酸受体α是一种受配体调节的核受体，是促进髓系分化的转录开关。tamibarotene是一种高选择性的口服视黄酸受体α激动剂。研究发现在AML细胞系中，当视黄酸受体α未与tamibarotene结合时，RARA基因过表达，抑制髓系分化；当视黄酸受体α与tamibarotene结合时，该激动剂可诱导视黄酸受体α成为转录激活因子，促进髓系分化。

有研究者开展了一项II期临床试验，探索了RARA表达情况与AML和MDS患者对tamibarotene治疗反应之间的关系（SY-1425-201研究）。近期，该研究团队报告了tamibarotene联合阿扎胞苷在28例RARA基因过表达的R/R AML患者中的疗效和安全性。

研究方法

该研究是一项正在进行的、开放标签、多中心、II期临床试验（NCT02807558）。该研究纳入了2019年7月22日-2020年5月4日就诊于美国和法国14个中心的28例R/R AML患者。患者纳入关键标准：年龄18岁及以上；确诊为RARA过度表达的R/R AML患者（非急性早幼粒细胞白血病）；标准诱导治疗后未达到完全缓解（CR）或仅为部分缓解（PR）或在CR/PR后复发。该研究也纳入了，初诊时被认为不适合强化化疗的患者。1个治疗周期为28天，具体给药方案为：第1-7天（或第1-5天、8和9天），每天静脉或皮下注射阿扎胞苷，剂量为75mg/m²；第8天，每天口服tamibarotene，总剂量为6mg/m²，分两次完成。由于初步疗效结果较差，tamibarotene在第2和3治疗周期的总剂量分别增至每日9和12mg/m²。主要研究终点为总缓解率（ORR）；次要终点包括复合完全缓解率（CR/CRi；CRi，完全缓解伴血液学不完全恢复）、缓解持续时间、总生存期（OS）和安全性结果。

研究结果

01 患者临床特征

该研究最终纳入了28例RARA过表达的R/R AML患者。中位年龄为74（范围：30-87）岁，13例（46%）年龄≥75岁，13例（46%）为男性，15例为（54%）继发性AML。在所有患者中，26例（93%）入组前接受了基因突变检测。最常见的基因突变为BCOR（n=7）、RUNX1（n=7）和TET2（n=7）。11（42%）例患者检测到了3种及以上的基因突变。入组前，患者接受过的中位治疗线数为2（范围：1-8），其中8例（29%）既往接受过4种及以上的治疗方案（表1）。

表1.所有患者的临床特征

02 疗效数据结果

在所有患者（n=28）中，21例患者的疗效可评估。在疗效可评估的患者（n=21）中，ORR为19%（4/21），其中1例达到CR，3例达到CRi。治疗开始至首次缓解的中位时间为1.2（范围：1.0-1.9）个月，中位缓解持续时间为6.0（范围：1.0-29.0）个月。由于疗效不佳而增加tamibarotene剂量的6例患者未获得缓解。在未接受过去甲基化药物（HMA）和维奈克拉（Ven）的患者（n=6）中，3例达到缓解，其中1例CR，2例CRi。在既往接受过Ven治疗的患者（n=8）中，1例达到了CRi（表2）。

表2.所有患者的疗效结果

在所有患者（n=28）中，中位OS为5.9个月（95%CI 2.7-11.0）。在既往接受过Ven联合HMA或低剂量阿糖胞苷的9例患者中，中位OS为5.5个月（95%CI 1.5-9.9）；在未接受过HMA和Ven治疗的8例患者中，中位OS为17.8个月（95%CI 0.89-不可评估[NE]）。

03 安全性结果

在所有患者（n=28）中，27例（96%）患者至少出现了1次不良事件（AE）。最常见的任何级别血液学AE为发热性中性粒细胞减少症（39%）、血小板减少症（11%）、贫血（11%）和中性粒细胞减少症（7%）。最常见的所有级别非血液学AE为恶心（46%）、腹泻（39%）、便秘（36%）、呕吐（32%）和疲乏（32%）。大部分非血液学AE为低级别。20（71%）例患者出现了任何级别的严重AE，其中最常见的包括发热性中性粒细胞减少症（29%）、败血症（11%）和肺炎（7%）。没有患者出现分化综合征或白细胞增多（表3）。

表3.所有患者的不良事件结果

研究结论

该II期临床试验结果表明，tamibarotene联合阿扎胞苷在RARA过表达的R/R AML患者中的疗效尚可，且安全性良好。该试验数据支持tamibarotene联合方案在RARA过表达的血液系统恶性疾病中的进一步探索。目前，tamibarotene/阿扎胞苷治疗新诊断高危MDS患者的III期临床试验正在开展中，期待有更好的数据结果为血液系统恶性疾病患者提供新的治疗选择。