“关节软骨一旦损伤，不可恢复。”

关节软骨再生一直是医学界公认的难题。关节软骨损伤就如破洞的衣服，不及时修补，破损就会越磨越大。因此关节软骨损伤若未及时得到早期、有效的救治，软骨损伤逐渐增大，不可避免的发生骨关节炎，严重的骨关节炎最终不得不接受人工关节置换手术，面临关节置换的创伤大、感染风险高等问题。

早期修复关节软骨损伤，阻止损伤向重度骨性关节炎发展非常必要。

解放军总医院骨科医学部主任郭全义教授以《关节软骨再生的基础及临床应用进展》为题，分别从细胞（干细胞、软骨细胞）在软骨再生临床研究进展、软骨再生材料进入临床应用的进展、解放军总医院开展的组织软骨再生技术三个角度，向广大运动医学同仁详细介绍了关节软骨再生技术国内、外研究基础和临床应用发展现状、研究瓶颈及未来研究方向。以期助力广大运动医学医师提升关节软骨再生诊疗技术！

关节软骨损伤

是骨关节炎早期的病理改变

示意图

细胞（干细胞、软骨细胞）

在软骨再生临床研究进展如何？

干细胞类型示意图

干细胞研究内容主要有两部分：一是用自体干细胞在关节内注射，二是同种异体干细胞治疗。

干细胞治疗风险研究文献

干细胞治疗风险

Meta分析等大量文献报道，干细胞在关节腔应用相对安全，无太大风险，对患者免疫反应并不明显。同意干细胞治疗临床应用，期待在医学界通用。

干细胞治疗研究文献

干细胞治疗效果如何

从现有文献上看，不管是单篇研究、系统综述或者Meta分析，干细胞在骨关节炎、软骨损伤治疗中均起到很好的效果。

国家临床药物试验项目示意图

干细胞治疗研究现状

目前学术界对干细胞治疗寄予很大希望，很多临床应用研究正在开展。在Clinical Trials以关节软骨和干细胞为关键词检索中，发现有115个临床实验在开展。干细胞治疗在我国也引起了高度重视，将干细胞当作药物来评审，国家现在开展的36项临床药物实验项目中，有9项是关节内注射的干细胞药物注册实验。

对比示意图

组织工程材料复合细胞和单纯应用

用负载有细胞的材料（支架）修复和不负载细胞的材料（支架），哪一种方式效果更好呢？目前尚难下定论，文献报道，不负载细胞的材料（支架）单纯移植也收到了不错的效果。

实验文献示意图

实验一
动物实验Meta分析

加载细胞类型：软骨细胞、BM-MSCs、滑膜来源的间充质干细胞（SD-MSCs）、脂肪来源的干细胞（ADSCs）、骨膜细胞、成纤维细胞、脐带干细胞（UCSC）、胚胎干细胞（ESC）

总结：骨髓刺激后通过植入细胞与无细胞生物材料，评价再生软骨的结果，哪个更好？

实验结论文献示意图

结论显示：与无细胞生物材料相比，植入复合细胞的生物材料软骨再生更有效。

此外，进一步开展的植入软骨细胞研究中，整体植入软骨细胞比干细胞效果更好。

骨-软骨再生材料

进入临床应用的进展如何？

双相支架ChondroMimetic®

ChondroMimetic®Plc公司UK

ChondroMimetic®是基于胶原蛋白，GAG和磷酸钙的双相支架，软骨层由胶原蛋白+GAG组成；软骨下骨层由胶原蛋白、GAG和磷酸钙组成

双相支架：Agili-C™

Agili-C™是CartiHea新开发的多孔和可吸收双相支架。软骨下骨相由珊瑚石（CaCO₃）组成，这是一种3D结构类似于人类骨骼的生物材料，而以珊瑚石为基础的软骨相通过钻孔和浸渍薄透明质酸进行机械修饰，为透明软骨再生创造更好的环境。这一无细胞植入物通过单阶段微创手术植入关节，可治疗一定面积的关节软骨损伤，包括骨软骨损伤的患者。

该产品近期在美国上市，据报道该产品开发公司以4.5亿美元被其他公司收购，说明软骨再生材料市场需求非常庞大。

三相支架：MaioRegen®

Fin-Ceramica Faenza S.p.A,ltaly

MaioRegen™是一种多相梯度复合支架，具有三层，模仿原生骨软骨结构。软骨相：马Ⅰ型胶原蛋白；中间相：Ⅰ型胶原（60%）和富镁的羟基磷灰石（40%）；骨相：Ⅰ型胶原（30%）和70%富含镁的羟基磷灰石的矿化混合物。

三相支架：MaioRegen®临床案例

46岁患者，股骨内侧髁，滑车和髌骨的退行性软骨病变，该患者成功接受新开发的仿生纳米结构骨软骨生物活性支架的植入。随访1年，患者无痛。6个月时的MRI评估显示，植入部位有透明软骨形成，关节表面良好恢复，软骨下骨水肿变小。软骨下水肿在12个月时几乎消失。

双相支架：TruFit™

TruFit是一种商业化并获得许可的合成可吸收双相植入物，由聚乳酸聚乙二醇（PLGA）、碳酸钙和聚乙二醇（PGA）纤维组成。

TruFit CB在欧洲被授权用于软骨和骨软骨缺损，但在美国仅用于骨空洞填充。它被设计成一个圆柱形支架，有两层，一层类似于松质骨的小梁网络（PGA+硫酸钙），一层3毫米的表层用来模拟关节软骨基质（PLGA）。

双相支架：TruFit™ 临床案例

双相支架：TruFit™ 上市后，尽管一项长达12个月的研究显示患者早期关节功能的改善，但后来的研究表明，该支架易导致骨整合延迟，出现关节不稳定。另一方面，两项研究（15名和10名患者）报告了20%和70%在12个月随访时修复的不满意，包括软骨下骨没有重塑并且所有病例均有骨水肿。

因为临床应用的一些副作用、并发症，双相支架：TruFit™ 在2013年撤出了全球市场。这个案例也充分表明，软骨再生材料对于软骨修复技术上还有很多瓶颈，产品研发和转化都非常困难。即便有一些新的技术、好的想法，但要转化成市场产品，仍然需要十分漫长的时间。

解放军总医院

组织工程软骨工作示意图

解放军总医院

开展的组织软骨再生技术

在卢世壁院士带领下，解放军总医院进行组织工程软骨修复的基础与临床研究工作已经30余年，开创了一套包括体外细胞培养、支架构建、移植治疗、功能康复在内的治疗模式，建立起完整的组织工程关节软骨修复的“系统工程”。

解放军总医院

软骨细胞移植第四代技术示意图

2003年开展同种异体脱细胞软骨构建组织工程软骨修复关节软骨研究，内容主要是通过软骨支架复合病人的细胞来构建体外组织工程软骨，植入体内来达到软骨修复的想法。其基本流程包括：取正常捐赠者的软骨→脱捐赠者软骨组织中的软骨细胞→体外构建的软骨细胞外基质支架复合患者软骨细胞→移植到软骨损缺部位。

组织工程软骨支架的构建示意图

体外构建软骨组织使用的软骨ECM支架是解放军总医院自己开发研制的，拥有自主知识产权，不受制于国外“卡脖子”技术。把软骨细胞复合到软骨ECM支架，以此来达到体外软骨支架构建，植入体内完成体内软骨修复。

软骨修复山羊实验

用大鼠、兔子、羊开展动物体内实验研究，组织工程软骨修复股骨髁负重区软骨损伤，取得良好实验效果后，进一步开展临床应用。

关节镜下

植入组织工程软骨修复软骨损伤

术后1年患者回访反馈

临床应用最长随访14年，效果满意。其中一名战士接受了在关节镜下植入组织工程软骨修复关节软骨损伤的手术。术后恢复效果很好，手术后1年回访，患者反馈三公里体能测试中只花了13分45秒，说明膝关节功能完全恢复。截至目前，解放军总医院开展了包括膝关节、踝关节软骨损伤的组织再生治疗，收到了满意的效果。该技术属于我国自主研发的项目，在技术含金量上优于国外当前临床应用的技术，属于国际领跑项目。

组织工程医疗器械产品

再生膝关节软骨体内磁共振评价方法

（YY/T 1636-2018）

解放军总医院在前期研究基础和临床应用基础上，与中国食品药品检定研究院等单位共同努力，于2018年成功发布医疗器械行业标准“组织工程医疗器械产品——再生膝关节软骨的体内磁共振评价方法（YY/T 1636-2018）”。经过数十次修改和多轮国际投票，获批转化为国际ISO标准，在世界范围内建立了统一的软骨植入物临床疗效的磁共振评价方法。

该国际ISO标准是我国医疗器械行业第三项国际标准、军队医疗器械行业第一项国际标准，主要是应用磁共振影像技术评价软骨再生修复后的临床疗效。

郭全义 教授

解放军总医院骨科医学部

主任医师、教授、博士生导师

中国医药生物技术协会

骨组织库分会主任委员

中华医学会

组织修复与再生分会副主任

中国医院协会

医疗技术应用管理专业委员会

副主任委员

国家食品药品监督管理局

组织工程标准专家

科技部“干细胞研究与器官修复”

重点专项负责人

“十三五”、“十四五”科技部

生物材料和增才制造

两个领域专家

本文由运医前沿编辑光明根据郭全义教授讲课内容整理，如有未完善处敬请各位医师谅解，感谢郭全义教授的审阅修改。此文内容仅供学习交流，不代表运医前沿观点。如有侵权，请联系删除。

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编辑：光明

校对：秋月

审核：郭全义教授

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