作者：haixin

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导读：PARP抑制剂是一种靶向聚ADP核糖聚合酶(Poly ADP-ribose Polymerase，PARP)的癌症疗法。聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)是一种DNA修复酶，在DNA修复通路中起关键作用。PARP抑制剂通过抑制肿瘤细胞DNA损伤修复、促进肿瘤细胞发生凋亡，从而可增强放疗以及烷化剂和铂类药物化疗的疗效。特别是携带BRCA突变的肿瘤细胞对PARP抑制剂的敏感度高。

卵巢癌是女性生殖器官常见的恶性肿瘤之一，其发病率位居第三但死亡率却居首位。研究发现，BRCA基因突变与卵巢癌的发生发展关系密切，PARP抑制剂开启了卵巢癌精准治疗的大门。PARP抑制剂在卵巢癌方面的研究结果充分显示了其对于卵巢癌治疗的疗效，这也是近年来上皮性卵巢癌靶向治疗中非常重要的突破性进展。目前3种PARP抑制剂（olaparib、rucaparib、niraparib）无论是在美国还是欧洲都已获批，批准用于铂敏感的复发卵巢癌化疗后达到CR（完全缓解）或PR（部分缓解）患者的维持治疗。

1.奥拉帕尼

AstraZeneca公司的奥拉帕尼（Olaparib）是第一个获得FDA批准的PARP抑制剂，2014年12月19日，FDA批准其用于治疗既往接受过两次以上治疗且携带种系BRCA突变的晚期卵巢癌患者。

在III期临床试验中（SOLO-2研究）[1]，294例BRCA1/2突变复发卵巢癌患者被纳入其中，这些患者都是之前至少接受过至少两次含铂类的全身化疗后出现复发，以2：1的比例随机分配到Olaparib维持治疗组（300mg，bid）及安慰剂组。主要研究结果提示，中位无进展生存期（PFS）高达30.2个月，而安慰剂组仅为5.5个月（HR=0.25；95% CI 0.18-0.35；P<0.0001），在安全性方面，主要表现出血液学毒性，两组≥3级的不良反应分别是36.9%和18.2%，最常见的包括贫血(19.5% vs 2.0%)、中性粒减少(5.1% vs4.0%)及血小板减少（1.0%两组）。该研究提示Olaparib作为维持疗法治疗携带BRCA突变的复发性卵巢癌的潜力。

2.鲁卡帕尼

Clovis公司的PARP抑制剂鲁卡帕尼（Rucaparib）是最早推向临床试验的PARP抑制剂，该药也是第二个在美国上市的PARP抑制剂。2016年12月19日，Rucaparib被FDA批准用于治疗携带种系或体细胞BRCA基因突变且至少接受过两种治疗方案的晚期卵巢癌。

该上市批准依据的是一项106名患者的III期临床试验（ARIEL3研究）[2]，患者接受600毫克每天的口服治疗，客观缓解率（ORR）为54%，完全缓解（CR）9%，中位持续缓解时间（DOR）为9.2个月。这些卵巢癌患者对铂类化疗药物的敏感性和对Rucaparib的敏感性高度一致，铂类敏感患者ORR为66%，铂类抵抗患者为25%，铂类难治性患者为0%。常见的副作用是恶心、疲劳、贫血等。

3.尼拉帕尼

尼拉帕尼（Niraparib）于2017年3月27日被FDA批准上市，用于接受铂类药物治疗后完全应答或部分应答但又复发的成人卵巢上皮癌、输卵管癌和原发性腹膜癌的维持治疗。是第三个上市的PARP抑制剂，同时是美国FDA批准的首个无需BRCA突变或其他生物标志物检测就可用于治疗的PARP抑制剂，其没有BRCA变异限制，适用人群更为广泛。

在III期临床试验中（ENGOT-OV16/NOVA研究）[3]，招募490名对最近铂制剂化疗反应良好的卵巢癌复发患者，接受每日300毫克Niraparib治疗的患者，和安慰剂组相比，mPFS显著延长（Niraparib组21.0个月 vs 安慰剂组5.5个月）。和Olaparib和Rucaparib不同的是，Niraparib的临床实验不仅将BRCA突变的卵巢癌患者纳入组中，还选取了350例不携带BRCA突变患者，研究发现，这组患者中位PFS为9.3个月，安慰剂组为3.9个月，其中不携带BRCA突变但存在HRR缺陷的患者，Niraparib组中位无进展生存期为12.9个月，相比安慰剂组3.8个月明显改善。这表明，Niraparib不仅对BRCA突变的肿瘤具有合成致死效应，和其他DNA双链修复缺陷也形成合成致死。常见的3-4级不良反应为血小板减少、贫血以及中性粒细胞减少。

总结与展望

PARP抑制剂是近年来肿瘤治疗领域的热门靶点，目前FDA只批准3种PARP抑制剂（olaparib、rucaparib、niraparib）用于复发卵巢癌的维持治疗。卵巢癌一线用药国内临床研究（PRIME研究）尚未结束，另外niraparib与PD-1的pembrolizumab联合用药，治疗对铂类耐药的晚期卵巢癌的临床研究（TOPACIO研究）的结果也在2018 ASCO会议上公布，将为卵巢癌患者带来更多的希望。

参考文献：

[1] Nalley, Catlin. Phase III SOLO-2 Data Demonstrates High Survival Benefit of Olaparib[J]. Oncology Times, 2017, 39.

[2] Coleman R L, Oza A M, Lorusso D, et al. Rucaparib maintenance treatment for recurrent ovarian carcinoma after response to platinum therapy (ARIEL3): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial.[J]. Lancet, 2017, 390(10106): 1949-1961.

[3] Mirza M R, Monk B J, Herrstedt J, et al. Niraparib maintenancetherapy in platinum-sensitive, recurrent ovarian cancer[J]. N Engl JMed, 2016, 375(22): 2154-2164.