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白血病相关研究的长期目标之一是在临床治疗之前确定抗肿瘤的治疗缓解，类似于微生物疾病中抗生素敏感性试验的成功。靶向治疗的发展和技术进步再次强调了该方法在急性髓系白血病（AML）中的应用，因为基因组数据通常既不可操作，也不可预测。研究者们在既往研究中已经证明药物敏感性分析为AML个体患者提供了临床可实施的治疗见解。然而，目前只有少数的前瞻性研究分析了体外药物敏感性试验的预测性，需要更多的数据来证明其临床实用性。来自芬兰的研究者已经证实基于流式细胞术的测定可以确定每个细胞群体的维奈克拉敏感性。一项回顾性研究表明，在AML、骨髓增生异常综合征（MDS）和B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）患者的小样本量队列中，维奈克拉的体外敏感性与治疗缓解相关。芬兰的研究者设计了一项前瞻性维奈克拉的体外（VenEx）试验，以评估体外药物敏感性试验在临床背景下的可用性，并评估药物敏感性试验结果与Ven-阿扎胞苷（Aza）治疗AML结局的相关性。

01研究方法

VenEx试验是一项多中心、开放标签的II期试验，旨在评估Ven联合Aza治疗的不适合化疗的新诊断、继发或复发/难治（R/R）且不适合化疗的AML患者体外Ven敏感性与临床结果的相关性。在筛查时，所有患者都进行了骨髓取样。药物敏感性试验通过流式细胞术和CellTiterGlo（CTG，发光法细胞活力检测试）评估细胞活力（图1）。

图1

在试验的第一阶段，所有患者都接受了研究治疗，无论Ven敏感性测试结果如何（n=39）。研究治疗为1个周期（28天）的Aza（75 mg/m²，第1-7天）和Ven（400 mg/天，最多28天）。对于达到缓解的患者，1个周期可以延长到42天，以使血细胞计数恢复。在达到完全缓解/伴血液学不完全恢复（CR/CRi）或形态无白血病状态（MLFS）后，Ven给药周期缩短至21天，3个周期后，每个周期缩短至14天。在第1周期、第3周期和第6周期的第29天评估治疗效果，然后每3个周期评估一次。主要终点为对Ven有体外敏感性患者在前3个治疗周期中的治疗缓解。关键次要终点为敏感性与缓解和生存期的相关性。

02研究结果

2020年2月-2021年1月期间，研究共纳入41例患者参加VenEx试验的第一部分，以评估Ven药物敏感性试验的可行性、预测性和最佳临界值（图2）。2例患者的筛查失败，1例为感染未得到控制，另1例为骨髓原始细胞计数低（6%）。

图2

在符合条件的患者中，16例为新诊断AML，15例为复发性AML，8例为继发性AML（表1）。38/39例接受Ven联合Aza治疗患者的药物敏感性试验是成功的。

表1

采用流式细胞术和CTG分析患者在条件培养基（CM）中样本的体外维奈克拉敏感性。CTG测定的敏感性显著低于流式细胞术测定的敏感性（中位药物敏感性评分[DSS]：4.8 vs 23.9，P<0.0001）（图3）。当DSS阈值为10.7时，该试验的敏感性为92%，特异性为75%，阳性预测值（达到缓解的患者）为88%。

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图3

中位随访时间为18.6个月，新诊断AML患者的中位总生存期（OS）为17.4个月（95% CI：NR），而继发性或R/R AML患者的中位OS为7.6个月（95% CI: 6.5-8.6个月）。值得注意的是，维奈克拉的体外敏感性（在CM中，通过流式细胞术测定）也与生存期相关：DSS<10.7（体外耐药）患者的中位OS为3.5个月（95%CI：2.5-4.6个月），DSS>10.7（体外敏感）患者的中位OS为14.6个月（95%CI：8.8-20.4个月，P<0.001）。此外，更高的敏感性与更长的生存期相关。新诊断AML患者的中位无进展生存期（PFS）为13.1个月（95%CI：8.7-17.5个月），而继发性或R/R AML患者的中位PFS为3.3个月（95%CI：2.5-4.2个月）（图4）。

图4

携带IDH2或SRSF2突变的患者具有较高治疗缓解的可能性（分别为91%和90%），而携带PTPN11的患者（n=3）对治疗没有产生缓解（图5）。值得注意的是，其他基因改变与治疗缓解没有明确关联。相比之下，该研究中药物敏感试验结果表明，88%的体外敏感患者对治疗产生缓解。

图5

03研究结论

总之，尽管新的AML治疗方案有可能改善患者的预后，但治疗仍存在挑战，即确定预测治疗缓解的因素，并仅针对那些有望从中获益的患者进行靶向治疗。在VenEx试验的中期分析中，发现体外测试维奈克拉的敏感性在AML中是可行的且成功率很高。该研究结果为临床前研究探索维奈克拉的敏感性和耐药性提供了必要的数据。未来需要新的前瞻性试验来评估其他疗法的体外药物敏感性试验的可用性。