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近日，北京大学人民医院风湿免疫科栗占国教授团队在期刊JAMA Netw Open.（影响因子13.353）发表重要研究成果。在纳入60例原发性干燥综合征（pSS）患者的随机对照临床试验中，经低剂量IL-2治疗患者第24周的ESSDAI等指标显著改善；免疫分析发现低剂量IL-2可诱导调节性T细胞扩增、减少促炎细胞因子生成等，促进pSS的免疫稳态恢复。同时低剂量IL-2治疗期间未见严重不良事件发生。

原发性干燥综合征（pSS）是一种与免疫细胞失衡相关的全身性自身免疫性疾病，目前可用的pSS治疗是对症治疗和经验性治疗。对于有全身表现的患者通常使用糖皮质激素和免疫抑制剂，但这些治疗疗效有限，且与大量不良反应相关。因此，pSS患者对疗效更佳、不良反应更小的新型免疫疗法的需求尚未得到满足，亟需研究其他潜在的治疗方法。

研究显示，pSS患者的调节性T细胞和B细胞功能受损，而低剂量白细胞介素（IL）-2可以改善这种损伤。在这一背景下，北京大学人民医院风湿免疫科栗占国教授及其合作者开展临床试验，探讨低剂量IL-2（LD-IL-2）治疗pSS的潜在疗效、安全性和免疫应答。该研究结果近日发表于期刊JAMA Netw Open.（影响因子13.353）。

研究方法

本项随机、双盲、安慰剂对照临床试验纳入2015年6月至2017年8月北京大学人民医院收治的60例18~70岁pSS患者。所有患者随机接受LD-IL-2或安慰剂治疗12周（每隔一天皮下注射1百万IU的IL-2或安慰剂，持续2周，随后间隔2周，即4周为一个疗程。共3个疗程），并随访12周。

疗效分析基于意向性治疗（ITT）原则。主要终点为第24周欧洲抗风湿病联盟（EULAR）的干燥综合征疾病活动度指数（ESSDAI）改善≥3。次要终点包括第12周和24周时其他临床应答、安全性和免疫细胞亚群的变化。同时，本研究纳入了评价SS病情改善的新的指标——STAR。

研究结果

研究中，LD-IL-2组30例患者（平均[标准差]年龄47.6[12.8]岁；皆为女性）和安慰剂组30例患者（平均年龄51.0[11.9]岁；皆为女性），最终57例完成试验。

疗效

24周时，66.7%的LD-IL-2组患者达到研究主要终点（ESSDAI改善≥3），显著高于安慰剂组的26.7%（p=0.004）。随着时间的推移，LD-IL-2组患者的ESSDAI评分较安慰剂组改善更加显著（24周的差异 −2.47；95%CI：−3.75~−1.18；P<0.001；图1）。

图1 研究中两治疗组患者的ESSDAI改善情况

12周时，LD-IL-2组患者EULAR的SS患者自我报告指数（ESSPRI）评分，包括干燥、疼痛和疲劳等症状，均较安慰剂组改善显著：

干燥：差异 −18.33；95%CI：−28.46~−8.21；p=0.001；

疼痛：差异 −10.33；95%CI：−19.38~−1.29；p=0.03；

疲劳：差异 −11.67；95%CI：−20.65~−2.68；p=0.01。

基于健康状况调查简表（SF-36）心理健康总测量（MCS）在第24周的变化，LD-IL-2组患者的生活质量和精神状况也有所改善。

研究还采用Sjögren应答评估工具（STAR）评估了LD-IL-2的疗效。在第24周时，LD-IL-2组的疗效显著高于对照组（图2），这一结果同样支持LD-IL-2治疗pSS。

图2 基于STAR的疗效评估

安全性

两组均未观察到严重不良事件。在本研究队列中，LD-IL-2治疗的耐受性良好，且感染发生率较安慰剂组显著降低（3.3%vs.30.0%；p=0.006）。

研究期间，LD-IL-2组报告1例上呼吸道感染，安慰剂组有5例上呼吸道感染、3例尿路感染和1例带状疱疹。LD-IL-2组有3例患者出现注射部位反应，安慰剂组未见注射部位反应。

免疫应答

免疫学分析显示，LD-IL-2促进调节性T细胞和调节性CD24highCD27+B细胞（B10细胞）的扩增，促进pSS的免疫稳态恢复。LD-IL-2治疗诱导CD3+CD4+CD25highCD127low调节性T细胞扩增，调节性T细胞与效应T细胞的比率也在每个给药周期后迅速增加。该治疗可观察到血清中LD-IL-2水平升高，伴随着促炎细胞因子水平的显著降低，包括IL-17A和干扰素α（IFN-α）。这些结果表明，LD-IL-2通过增强调节性的T细胞、B细胞和下调促炎细胞因子，改善了pSS患者的细胞免疫调节环境。

研究结论

本研究提示LD-IL-2为pSS患者带来多方面的治疗获益，例如显著改善ESSDAI、ESSPRI、STAR和SF-36MCS等多项指标，并且促进恢复免疫平衡，促进调节性T细胞和B细胞扩增。此外，LD-IL-2治疗的耐受性良好，未观察到严重不良事件。感染并发症是自身免疫性疾病的主要死亡原因之一，但与许多免疫抑制剂或生物制剂不同，LD-IL-2未显示出增加感染并发症的风险。这一发现对临床实践至关重要。

专家介绍

栗占国教授、孙晓麟研究员为本项研究的通讯作者，何菁教授、陈家丽博士为第一作者。

通讯作者

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栗占国教授

主任医师，博士生导师。北京大学人民医院临床免疫中心主任、风湿免疫所所长，北京大学临床免疫中心主任，北京大学医学部风湿免疫学系主任，973首席科学家，国家杰出青年基金获得者。中国免疫学会临床免疫分会主委，中国医促会风湿免疫分会主委，中华医学会风湿病学分会第八届主委，国际风湿病联盟（ILAR）和亚太风湿病联盟（APLAR）前主席，《中华风湿病学杂志》和Rheumatology Autoimmunity主编，《北京大学学报》（医学版）副主编。

孙晓麟研究员

北京大学人民医院风湿免疫科/北京大学临床免疫中心研究员、博士生导师，北京免疫学会理事，北京市科技新星、中国免疫学会青年学者奖获得者。

第一作者

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何菁教授

主任医师，博士生导师。北京大学人民医院风湿免疫科主任。先后入选国家中青年科技创新领军人才、茅以升青年科技奖，北京市科技新星计划，荣耀医者-青年创新奖。担任Immunology副主编和Clinical Rheumatology的青年副主编（JAE），中国免疫学会青年委员会委员，中华医学会风湿病学分会青年委员，中国医师协会风湿免疫分会青年委员。

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陈家丽博士

中南大学湘雅二医院风湿免疫科医师，毕业于北京大学医学部，师从栗占国教授。以风湿免疫病临床治疗、发病机制为主要研究方向，以第一作者发表论文15篇，其中SCI论文9篇，主持国家自然科学基金1项、湖南省自然科学基金1项，参与两部风湿病著作编写。

参考文献：He J, Chen J, Miao M, et al. Efficacy and Safety of Low-Dose Interleukin 2 for Primary Sjögren Syndrome: A Randomized Clinical Trial[J]. JAMA Netw Open. 2022 Nov 1;5(11):e2241451. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2022.41451. PMID: 36355371.